172966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aril-18,19,20-trinor-proszt-16-insav-származékok előállítására
5 172966 6 tetrahidropiran-2-ii-oxi-csoportot jelent, RM hidrogénatomot jelent, vagy R13 és R14 együtt oxo-csoportot képez, és R15 és R16 egymástól függetlenül hidroxil- vagy tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportot jelent, azonban a molekula minden esetben legalább egy tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportot tartalmaz — savval, például ecetsavval hidrolizálunk. Azokat a (II) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben A cisz-vinilén-csoportot, R6 4-fenil-benzoiloxi-csoportot, R7 hidroxil-csoportot, R® metoxikarbonil-csoportot és R2 hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) képletű ismert 7-[ 2/3-for mil-3a-hidroxi-5a-(4-fenil-benzoiloxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-én-sav-metilésztert erős bázis jelenlétében valamely (CH3 0)2 PO-CHjCOC^CR5 általános képletű foszfonáttal reagáltatjuk vagy valamely Ph3P=CHCOC^CR5 általános képletű foszforánnaíl reagáltatjuk, és a kapott (IX) általános képletű enon-vegyületet - ahol PB 4-fenil-benzoil-csoportot jelent és Rs jelentése a fenti - cink-bórhidriddel, alumínium-tri-izopropiláttal vagy di-izobutil-alumínium-izopropiláttal redukáljuk. Hasonlóan állítjuk elő az R6 helyén 4-fenil-benzoiloxi-csoporttól eltérő ariloxi-csoportokat, az R® helyén metoxikarbonil-csoporttól eltérő csoportokat, R7 helyén hidroxil-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet, az (V) általános képletű vegyületek analóg származékaiból kiindulva. Azokat a (II) általános képletű kiindulási anyagokat. amelyekben R7 hidroxil-csoportot és A etilén-csoportot jelent, a fentiekhez hasonló módon állíthatjuk elő az ismert 7-[2j3-formil-3a-hidroxi-5a-(4-fenilbenzoiloxi)ciklopent -la-il]heptánkarbonsav-metilészterből, valamint a rokonszerkezetű hosszabb szénláncú alkilészterekből és az oldallánc a-helyzetű szénatomján alkil-szubsztituenst tartalmazó származékokból kiindulva. Azokat a (II) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R7 hidroxil-csoportot és X etilén-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű enonokat, vagy a rokonszerkezetű, A helyén etilén-csoportot tartalmazó vagy a 2-es helyzetű szénatomon alkil-szubsztituenst hordozó származékokat nátrium-bórhidriddel redukáljuk. Végül azokat a (II) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R7 aroiloxi-csoportot jelent, az ismer 7-[2(3-formil-3a,5a-di-(4-fenilbenzoiloxi)-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-én-karbonsav-metilészterből, a megfelelő heptán-karbonsavészterekből, valamint a megfelelő, R6 és R7 helyén 4-fenil-benzoiloxi-csoporttól eltérő aroiloxi-csoportot, R2 helyén alkil-csoportot, é/vagy R® helyén metoxikarbonil-csoporttól eltérő alkoxikarbonil-csoportot hordozó származékokból állíthatjuk elő a fent ismertetett módszerrel. Azokat a (III) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R1 metoxikarbonil-csoportot, R2 hidrogénatomot és A cisz-vinilén-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy az ismert 7-[2j3-formiI-3a,5a-dihidroxi-ciklopent-Ia-il)-hept-5-cisz-én-sav-metilésztert enonná alakítjuk, majd az így' kapott enont a fenti módon redukáljuk. Az A helyén etilén-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő, A helyén etilén-csoportot tartalmazó észterekből állíthatjuk elő a fenti eljárással. Az A helyén etilén-csoportot tartalmazó észtereket a korábban említett, ismert észter-vegyülethez hasonlóan állíthatjuk elő, azonban az előállítás során hidrogénezett közbenső termékeket használunk fel. Azokat a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R12 karboxil-csoportot jelent, R13 és R14 együtt oxo-csoportot képez, és R15 és R16 egyaránt tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R® metoxikarbonil-csoportot, R7 hidroxil-csoportot és Ré 4-fenií-benzoil-csoportot jelent, dihidropiránnal reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületeket káliumhidroxiddal hidrolizáljuk, és a kapott (VIII) általános képletű hidroxi-savakat Jones-reagenssel oxidáljuk. Az eljárást a (D) reakcióvázlaton szemléltetjük. A felsorolt képletekben A, R2, R5, THP és PB jelentése a fenti. Azokat a (IV) általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben R12 hidroximetil-csoportot, R14 hidrogénatomot, és R13, R15 és R16 egyaránt tetrahidropiran-2-il-oxi-csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, R1 helyén karboxil- vagy alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket 2,3-dihidropiránnal reagáltatjuk, majd a kapott trisz- vagy tetrakisz-tetrahidropiranil-vegyületet lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő racemátok rezolválásával, vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Amint már közöltük, az (I) általános képletű új vegyületek luteolitikus aktivitással rendelkeznek. E vegyületek luteolitikus aktivitása meghaladja a természetben előforduló prosztaglandin-származékok megfelelő hatását, ugyanakkor azonban a sima izomzatra kisebb mértékű izgató hatást fejtenek ki, mint a természetben előforduló prosztaglandin-vegyületek. így például a 9a,1 la,15-trihidroxi-17- -fenil-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l 6- -in-sav-metilészter (C-15 epirner-elegy) luteolitikus aktivitása hörcsögön szubkután adagolás esetén körülbelül 50—100-szorosa a természetben előforduló prosztaglandin F20, luteolitikus hatásának, ugyanakkor azonban az új vegyület sima izomzatra kifejtett izgató hatása a prosztaglandin F2Q megfelelő aktivitásának csak körülbelül 10%-át éri el. Az új vegyületek a luteolitikus hatás kiváltásához minimálisan szükséges dózisban emlősökkel szemben nem toxikusak. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket az ismert, természetben előforduló prosztaglandin E2 -höz hasonló módon használhatjuk fel a szülés megindítására, azaz e vegyületeket intravénás infúzió vagy magzatburkon belüli vagy kívüli infúzió útján, 0,01—10pg/ml, előnyösen 0,01-1 Mg/ml hatóanyagtartalmú, steril, hordozóanyagként főtömegében vizet tartalmazó készít5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
