172966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-aril-18,19,20-trinor-proszt-16-insav-származékok előállítására
7 172966 8 mény formájában juttatjuk a szervezetbe a szülés megindulásáig. Az új vegyületeket - a természetben előforduló prosztaglandin-származékokhoz hasonlóan - a méhműködést fokozó hatású anyagokkal (például oxitocinnal) együtt, vagy ezen anyagok helyett is adagolhatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket az ismert, „Equimate" kereskedelmi nevű prosztaglandin-készítményekhez hasonlóan használhatjuk fel állatok (például lovak és szarvasmarhák) ovulációs ciklusának szabályozására. Az új vegyületeket az ovulációs ciklus szabályozására gonadotropinokkal (például vemhes kanca-szérum-gonadotropinnal vagy emberi koriogonadotropinnal) együtt adagolhatjuk, vagy az állatoknak felváltva adhatunk (I) általános képletű vegyületet és gonadotropin-készítményt a következő ovulációs ciklus beindulásának késleltetésére. Az (I) általános képletű vegyületeket a humán- és állatgyógyászatban alkalmazható hordozóés/vagy hígítóanyagok felhasználásával humán- vagy állatgyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan adagolható kompozíciók (például tabletták vagy kapszulák), inhalációs készítmények (például aeroszolok vagy permetezhető folyadékok), infúziós készítmények (például steril vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók), továbbá análisan vagy vaginálisan adagolható kúpok lehetnek. Ezeket a készítményeket önmagában ismert gyógyszergyártási módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban megadott Rf-értékeket Merck (Darmstadt) gyártmányú szilikagél-lemezen határoztuk meg, a kromatográfiás foltokat fluoreszcenciával, ultraibolya fényben tettük láthatóvá, vagy előhívás céljából a lemezeket cérium-ammónium-nitrát kénsavas oldatával permeteztük be, majd a lemezeket hevítettük. A szerves oldószeres oldatokat vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítottuk. 1 1. példa 58 mg 15-hidroxi-17-fenil-9a, 11 a-di-(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,13-transz-dién-16-in-sav-metilészter 2,5 ml vízmentes metanollal és 1 ml metiléndikloriddal készített oldatához 40 mg porított, vízmentes káliumkarbonátot adunk, és az elegyet 66 órán át szobahőmérsékleten, argon-atmoszférában keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet vékonyrétegkromatográfiásan tisztítjuk. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként etilacetátot használunk fel. Termékként C-15 epimer•elegy alakjában 9a,lla,15-trihidroxi-17-fenil-18,19,20-t rinor-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l 6-in•sav-metilésztert kapunk, Rf=0,20 és 0,27. A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő 5-értékeknél észlelhető jellegzetes abszorpció: 7,2—7,6 (5H, multiplett, aromás protonok), 5,76-5,9 (2H, transz-olefin protonok) 5,2-5,7 (2H, cisz-olefin protonok) 5,1 (1H, C-15 proton). A termék tri-trimetilszilil-származékának tömegspektrumában M+= 614,3279 értéknél jelenik meg csúcs (C33Hs405SÍ3 képlet alapján számított érték: 614,3279). A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált enol-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 3,84 g metilfoszfonsav-dimetilészter 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába keverés közben, argon-atmoszférában, -78 C°-on 13,5 ml 2,29 mólos hexános n-butillítium-oldatot csepegtetünk. 15 perc elteltével az elegyhez 2,5 g etil-fenil-propiolát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át -78 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 18 órán át keverjük. Ekkor az elegyet jégecettel pH = 5-re savanyítjuk. A tetrahidrofuránt szobahőmérsékleten, csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot víz és dietiléter között megoszlatjuk. A dietiléteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A nyers terméket 75 g MFC-szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 : 1 arányú dietiléter-etilacetát elegyet használunk. Ekkor a reagálatlan etil-fenil-propiolátot különítjük el. Az eluálást 1 : 1 arányú dietiléter-etilacetát eleggyel folytatva oldjuk le a 2-oxo-4-fenil-but-3- -inil-foszfonátot. Az olajos termék Rf-értéke 0,28 (etilacetáttal futtatva). A termék deuterokloroformban felvett NMR-spektrumában a következő 5-értékeknél észlelhető jellemző abszorpció: 3,45 (2H, dublett, ^P-CH2CO-), 3,90 [6H, dublett, —CH2PO(OCH3)2, 7,3—7,8 (5H, aromás protonok). 265 mg 2-oxo-2-(fenil-etinil)-foszfonsav-dimetilészter és 195 mg 7-[2/3-formil-5a,3a-di(4-fenil-benzo- i 1 o x i ) - c i k 1 o p e nt-1 a-il ]-hept -5 -cisz-én-sa v-metilészter 10 ml toluol és 2 ml 2-metil-propán-2-ol elegyével készített oldatába 0 C°-on, argon-atmoszférában 0,6 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet erélyes keverés közben 66 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet jégecettel pH = 4,5 értékig savanyítjuk. Ezután az elegyet etilacetát és telített, vizes nátriumklorid-oldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk, adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 15 :85 arányú etilacetát-toluol elegyet használunk. Extrakció után olajos termékként kapjuk a 15-oxo-17-fenil-9a,lla-di-(4-fenil-benzoiloxi)-18,19,20-trinor-proszta-5-cisz,13-transz-dién-16-in-sav-metilésztert, Rf=0,48 (85:15 arányú toluol-etilacetát eleggyel futtatva). A termék deuterokloroformban felvett NMR spektrumában a következő 6-értékeknél észlelhető jellegzetes abszorpció: 3,53 (3H, szingulett, -C02CH3), 5,2-5,6 (4H, multiplett, cisz-olefin protonok, C-9 és C—11 proton), 6,4 (1H, dublett, C—14 proton). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
