172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 172963 12 karbonsav-sókból vagy a megfelelő szabad karbonsavakból a (VII-a-1) általános képletű vegyületek előállításánál már ismertetett, hagyományos észterezési módszerekkel állíthatjuk elő az (V-a-2) általános képletű vegyületeket - ahol X, Z, R2 és L2 jelentése a fenti. Az eljárást a (T) reakcióvázlaton mutatjuk be. Azokat az (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben R9 rövidszénláncú alkilkarbonil-csoportot jelent [vagyis az (V-b) általános képletű vegyületeket, ahol X, Z, L2 és R3 jelentése a fenti] úgy állíthatjuk elő, hogy a korábban már ismertetett módon előállított (XXVI) általános képletű vegyületekbe - ahol X, Z és R3 jelentése a fenti — ismert módon beépítünk az L2 szubsztituenst. Az eljárást az (U) reakcióvázlaton szemléltetjük. Az (V-b-1) általános képletű vegyületeket — ahol Z, X és Aryl jelentése a fenti — úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XXXVI) általános képletű 4-piperidinkarbonsavakat - ahol X, Z és Arii jelentése a fenti - megfelelő oldószerben, például l,l’-oxi-bisz-etánban metillítiummal reagáltatjuk. Az eljárást a (V) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az utóbbi eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (XXXVI) általános képletű karbonsavakat az L2 helyén 2-aril-etil-csoportot tartalmazó (XXXV) általános képletű 4-piperidinkarbonsav-fémsókból állíthatjuk elő ismert savanyítási módszerekkel. A (XXXVI) általános képletű szabad karbonsavakat továbbá a megfelelő észterek hidrolízisével, illetve a benzilészterek katalitikus hidrogenolízisével is előállíthatjuk. Az (V) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (V-c) általános képletű vegyületeket — ahol L2, X, Z és R10 jelentése a fenti - a következőképpen állíthatjuk elő: Az R10 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó (V-c) általános képletű vegyületeket [vagyis az (V-c-1) általános képletű vegyületeket] általában úgy állítjuk elő, hogy a (VII-b-3) általános képletű vegyületek benzll-vádőcsoportját ismert módon lehasítjuk, majd az így kapott (XXXVII) általános képletű vegyületekbe - ahol X és Z jelentése a fenti - a korábban közölt módszerekkel beépítjük az L2 csoportot. Ezt az eljárást a (Z) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (V-c) általános képletű vegyületeket - beleértve az R10 helyén benzil-csoportot tartalmazó származékokat is — a megfelelő (VI) általános képletű vegyületek - ahol X, Z és L2 jelentése a fenti — O-alkilezésével, illetve O-benzilezésével is előállíthatjuk. Reagensként R10-halo általános képletű vegyületeket használhatunk fel - ahol R10 és halo jelentése a fenti. Az eljárást az (X) reakcióvázlaton szemléltetjük. A (VI) általános képletű vegyületeket az (V-a-1) általános képletű rövidszénláncú alkilészterek redukciójával állíthatjuk elő. Redukálószerként például nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminátot vagy lítium-bórhidridet használhatunk fel. Eljárhatunk úgy is, hogy a (XXXII) általános képletű vegyületek benzil-csoportját ismert módon lehasítjuk, majd az így kapott (XXXVIII) általános képletű vegyületekbe - ahol X és Z jelentése a fenti - ismert módon beépítjük az L2 csoportot. Az utóbbi eljárást az (Y) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (XXXIV) általános képletű vegyületeket a következő eljárással állíthatjuk elő: A kiindulási anyagként felhasznált (XXXIX) általános képletű piridinketálokba — ahol X jelentése a fenti — a korábban ismertetett módszerekkel beépítjük az L2 csoportot, majd a kapott (XL) általános képletű ketál-vegyületeket — ahol X és L2 jelentése a fenti — erős savval, például sósavval kezelve a megfelelő (XLI) általános képletű oxovegyületekké alakítjuk — ahol L2 és X jelentése a fenti. A kapott terméket alkálifém-cianiddal és egy (XX) általános képletű anilin-származékkal - ahol Z jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a képződött (XLII) általános képletű nitril-vegyületet - ahol L2, X és Z jelentése a fenti - hidrolizáljuk. Ez utóbbi reakciókat a (XXII) általános képletű vegyületek előállításánál már ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Az eljárást a (W) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az L* helyén 3-10 szénatomos alkil-, 2-aril-etil-, 2-aril-l-metil-etil-, 1-arilkarbonil-etil-, 3-aril-propil- vagy rövidszénláncú alkenil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű kiindulási anyagok, továbbá a (X), (XVIII), (XX), (XXIV) és (XXIX) általános képletű vegyületek, valamint a reagensként felhasznált 4-fenil-ciklohexanon és 2,3-dihidro-1 H-indén-2-on közismert vegyületek. E vegyületek előállításának módszereit többek között a Beilstein’s Handbuch der Organische Chemie című szakkönyv ismerteti. A további (III) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a következő közlemények ismertetik: J. Am. Chem. Soc. 91, 2149 (1969) (Lg= cikloalkilmetil-csoport), Khim. Ceterosikl. Soedin. (1970) (4), 475 [Chem. Abstr. 73, 45229c (1970)] és 2 892 871 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás (L*= 2-aril-aminoetil■csoport), Tetrahedron 27, 4323 (1971), J. Org. Chem. 30, 84 (1965) és J. Chem. Soc. (1949), 203 (Lg= 2-(rövidszénláncú alkilkarboniloxi)-2-aril-etil-csoport), Farmaco. Ed. Sei. 20, 106 (1965) és J. Org. Chem. 13, 361 (1948) (L^= 4-fenil-ciklohexil-csoport), Bull. Soc. Chim. France (1962), 45, J. Pharm. Sei. 53 (II), 1364 (1964) és Ann., 645, 162 (1961) (Lg= 2,3-dihidro-l H-inden-2-il-csoport). A kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek előállítását a következő közlemények ismertetik: Helv. Chim. Acta 45, 982 (1962), Bull. Soc. Chim. Béig. 79, 531 (1970), 3 442 912 sz. Amerikai Egyesült ÂUamok-beli szabadalmi leírás, J. Prakt. Chem. 28, 157 (1965) és 44 968 sz. lengyel szabadalmi leírás. A (XXVI) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a Ber. 65B, 1192 (1932) közlemény, míg a (XIX) általános képletű kiindulási anyagok előállítását a Yakugaku Zasshi 90, 1324 (1970) közlemény és a 447 163 sz. svájci szabadalmi leírás ismerteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
