172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 172963 14 Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez például a következő szervetlen, illetve szerves savakat használhatjuk fel: hidrogénhalogenidek, így sósav vagy hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, hidroxiecetsav, a-hidroxi-propionsav, 2-oxo-propionsav, propándikarbonsav, butándikarbonsav, (Z)-2-buténdikarbonsav, (E)-2-buténdikarbonsav, 2-hidroxi-butándikarbonsav, 2,3-dihidroxi-butándikarbonsav, 2-hidroxi-l ,2,3-propántrikarbonsav, benzoésav, 3-fenil-2-propénkarbonsav, o-hidroxi-fenilecetsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, ciklohexánszulfaminsav, a-hidroxi-benzoesav vagy 4-amino-2-hidroxi-benzoesav. A sókból ismert módon szabadíthatjuk fel az (I) általános képletű bázisokat. Az (I) általános képletű vegyületek számos képviselője egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. E vegyületek optikai izomerek vagy racemátok formájában képződhetnek. Az X helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a piperidin-gyűrűn két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A molekulában az L csoport jellegétől függően további aszimmetriacentrum is kialakulhat (aszimmetriacentrum alakul ki például, ha L 2-aril-l-metil-etil-, 2-aril-2-hidroxi-etil- vagy 2-aril-2-hidroxi-l-metil-etil-csoportot jelent). Az (I) általános képletű vegyületek tiszta optikai izomerjeit önmagukban ismert rezolválási módszerekkel és azt követő tisztítási eljárásokkal, például szelektív kristályosítással, optikailag aktív savakkal végzett sóképzéssel vagy ellenáramú megosztással különíthetjük el. Az X helyén metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben a piperidin-gyürű 4-es helyzetéhez kapcsolódó metil-csoport a piperidin-gyűrü síkja alatt vagy fölött helyezkedhet el. Ezeket az izomereket a „Naming and Indexing of Chemical Substances for C. A. during the Ninth Collective Period” (1972—1976) szakkönyv 861. oldalán közöltek szerint cisz- és transz-izomereknek nevezzük. Tiszta cisz-, illetve tiszta transz-konfigurációjú 5 (I) általános képletű vegyületek előállítása során tiszta cisz- vagy tiszta transz-konfigurációjú kiindulási anyagokat, illetve közbenső termékeket használunk fel. Az X helyén metil-csoportot tartalmazó (XXII) általános képletű vegyületek cisz- és 10 transz-izomerjeit például szelektív kristályosítással egyszerűen elkülöníthetjük egymástól, és az így kapott tiszta izomereket használhatjuk fel az (I) általános képletű vegyületek megfelelő izomeijeinek előállításához. Az (I) általános képletű tiszta cisz-, is illetve tiszta transz-izomeijeit továbbá az izomer-elegy ellenáramú megosztásos tisztításával is előállíthatjuk. A cisz- és transz-izomerekből önmagukban ismert rezolválási módszerekkel különíthetjük el az 2o egyes optikailag aktív izomereket. A sóképzéshez optikailag aktív savként például (+) vagy (—) - 2 -[ ( I p -tolil/-szulfonil)-amino]-pentándikarbonsavat használhatunk fel. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi tiszta 25 izomerjének és izomer-elegyének előállítására kiterjed. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik kiemelkedően erős fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. E ve- 30 gyületeket a szokásos gyógyszerkikészítési módszerekkel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását patkányokon vizsgáltuk az Arzneimittelforschung 13, 502 (1963) és 21. 862 35 (1971) közleményben ismertetett módszerek szerint. A hatóanyagokat intravénásán adtuk be. A kísérletek során meghatározott EDS0 -értékeket az I. táblázatban közöljük. Miként az I. táblázat adataiból megállapítható, az (I) általános képletű 40 vegyületek EDS0 -értéke általában igen kis érték, következésképpen e vegyületek rendkívül erős fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. I. táblázat (I) általános képletű vegyület L R1 R X Z Só vagy bázis ED5o mg/kg n-propil-COOCH3-C2H5 H H (COOH)2 0,03 izopropil-COOCH3-c2h5 H H (COOH)2 0,06 n-butil-COOCH3-c2hs H H (COOH)2 0,03 ciklopropilmetil-COOCH3-C2Hs H H (COOH)2 0,10 n-pentil-COOCH3-C2Hs H H (COOH)2 0,004 n-hexil-COOCH3 —C2Hs H H (COOH)2 0,004 n-heptil-COOCH3-c2hs H H (COOH)2 0,008 7
