172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
63 64 4,8 súlyrész l-[4-fenüamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinilj-etanon és 15 súlyrcsz propionsavanhidrid elegyét 5 órán át 180C°-os olajfürdőn keverjük. A reakcióelegvet éjszaka alatt keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd jeges vízbe öntjük. Az elegyet tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a terméket benzollal kivonjuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk, és az oldatot csontszénnel derítjük. A csontszenet kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolos közegben oxalát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. 3,4 sűlyrész 196,8 C°-on olvadó N-[4-acetil-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-fenil-propánamid-oxalátot kapunk. 88. példa 89. példa A 88. példában leírt eljárással, az ott közöltekkel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyieteket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában: N-[4-( 1 -oxo-pentil)-l -(2-fenil-etil)-4- -piperidinil]-N-fenil-propánamid-oxalát, op.: 200,8 C° (hozam: 4 súlyrérz), N-[4-( 1 -oxo-propil)-l -( 2 -/ 2-tienil/-etü)-4-piperidinil]-N-fenil-propánamid-oxalát, op.: 206 C° (hozam: 3,1 sűlyrész), N-[4-acetil-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-fenil-butánamid-oxalát, op.: 198,9 C° (hozam: 4,5 súlyrész), N-[4-( 1-oxo-propil)-1-(2-fenil-etil)-4- -piperidinilj-N-fenil-propánamid-oxalát, op.: 215,6C° (hozam: 2,1 súlyrész), N-[4-acetil-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-(4-metil-fenil)-propánamid, op.: 112,8C° (hozam: 2,5 súlyrész) és N-[4-acetil-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N-(4-fluor-fenil)-propánamid, op.: 136,1 C° (hozam: 2,9 súlyrész). 90. példa 4 súlyrész l-[4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-l-propánon, 1,35 súlyrész ciklopropánkarbonsavklorid, 1,47 súlyrész N,N-dietil-etánamin és 45 súlyrész toluol elegyét éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vízbe öntjük, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az eluálószert lepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanolos közegben oxalát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, 2-propanolból kristályosítjuk, majd szárítjuk. 3,8 súlyrész 219,6 C°-on olvadó N-[4-(l-oxo- p ro p il)-1 -( 2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N -fenil-ciklopropánkarboxamid-oxalátot kapunk. 91. példa A 90. példában leírt eljárással, l-[4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-etanon és ciklopropánkarbonsavklorid reakciójával 4,3 súlyrész 206,8 C°-on olvadó N-[4-acetil-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-N -fenil-ciklopropánkarboxamid-oxalátot állítunk elő. 92. példa 8 súlyrész 4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanol és 35 súlyrész propionsavanhidrid elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 300 súlyrész jeges vízbe öntjük, majd vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket dietiléterrel kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 140 súlyrész diizopropiléterben oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanonos közegben oxalát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk. 2,9 súlyrész 182C°-on olvadó N-{4-hidroximetil-l-(2-fenil-etil)-4- -piperidinil]-N-fenil-propánamid-propanoát-oxalátot kapunk. 93. példa 57 súlyrész etil-karbonokloridáthoz részletekben 4,2 súlyrész l-[4-/(4-fluor-fenil)-amino/-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-etanont adunk. Exoterm reakció indul be. A beadagolás után az elegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk és keverjük, majd atmoszférikus nyomáson bepároljuk, és a maradékot triklórmetánban oldjuk. Az oldatot 2%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal kétszer, majd vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 95 :5 arányú triklórmetán-metanol elegyet használunk. A tiszta terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanolos közegben oxalát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, 2-propanolhoz adjuk, az elegyet felforraljuk, majd lehűtjük. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 3,7 súlyrész (59,87%) N-[4-acetil-l-(2-fenil-etil)-4- -piperidinil]-N-(4-fluor-fenil)-karbaminsav-etilészter-oxalátot kapunk, op.: 206,3 C°. 94. példa 33,4 súlyrész 2-(l-meti]-lH-ptrrol-2-il)-etil-4- -metilbenzolszulfonát, 27,6 súlyrész N-(4-metoximetil-4-piperidinü)-N-fenil-propánamid, 31,8 súlyrész nátriumkarbonát és 400 súlyrész 4-metil-2- -pentanon elegyét 2,5 órán át keverés, vízelválasztás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 32
