172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
59 172963 60 felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában: N-[4-metoximetil-l-(2-/2-tienil/-etil)-4- -pi peridin il]-N-fenil-propánamid, op.: 98,6 C° [kiindulási anyagok: N-(4-metoximetil-4-piperidinil)-N-fenil-propánamid és 2-(/2-tienil/-etil)-metánszulfonát] (hozam: 1 súlyrész), N-[4-metoximetil-1 -( 1 -metil-2-fenil-etil)-4-piperidinill-N-fenil-propánamid-oxalát, op.: 196,8 C [reagens: (l-metil-2-fenil-etil)-metánszulfonát] (hozam: 1,6 súlyrész), N-[ 1 -( 2-/2-furanil/-etil)-4-metoximetil-4- •piperidínil]-N-fenil-propánamid'-oxalát, op.: 178,6 C° [reagens: 2-(2-furanil)-etil-p-toluolszulfonát] (hozam: 5,4 súlyrész) és N-[4-metoximetil-l-(2 /1 -naftil/-etil)-4- -piperidinil]-N-fenil-pröpánamid, op.: 109,8 C° [reagens : 2-( 1 -naftil)-etil-p-toluolszulfonát] (hozam: 2,8 súlyrész). 77. példa 22,3 súlyrész nátriumkarbonát és 560 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét azeotrop desztillációval 5 perc alatt szárazra pároljuk. A maradékhoz 19,3 súlyrész N-(4-metoximetil-4-piperidinil)-N-fenil-propánamidot és 22 súlyrész 2-tiofén-etanol-p-toluoli:zulfonátot adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietiléterben oldjuk, és az oldatot sósavgázzal telített 2-propanollal megsavanyítjuk. A kivált hidroklorid-sót leszűrjük, és a bázist ismert módon, nátriumhidroxid-oldat felhasználásával felszabadítjuk. A terméket dietiléterrel kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az állás közben megszilárdult maradékot 2-propanon és dietiléter elegyében citrát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és 2-propanonból kristályosítjuk. 15 súlyrész 136,3 C°-on olvadó N-[4-metoximetil-l-(2- -12 -tienil/-etil)-4-páperidinil]-N-fenil-propánamid-citrátot kapunk 78. példa 3,6 súlyrész 2-bróm-l-fenil-1-propánon, 4,1 súlyrész N-(4-metoximetil-4-piperidinil)-N-fenil-propánamid, 3,5 súlyrész N-(l-metil-etil)-2-propánamin és 80 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szQikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterrel eldörzsöljük, és a kapott szilárd anyagot diizopropiléterből kristályosítjuk. A kristályos terméket leszűrjük és szárítjuk. 2,6 súlyrész 123C°-on olvadó N-[ 1 -( 1 -benzoil-etil)-4-metoximetil-4-piperidinil]-N-fenil-propánamidot kapunk. 79. példa 13,2 súlyrész N-[l-(l-benzoil-etil)-4-metoximetil-4-piperidinil]-N-fenil-propánamid (a 78. példa szerint kapott termék) 164 súlyrész metanollal készített oldatához keverés közben, részletekben 1,34 súlyrész nátrium-bórhidridet adunk. Enyhén exoterm reakció indul be. A beadagolás után az elegyet 2 órán át 35 C°-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, végül bepároljuk. A maradékot 50 súlyrész vízben felvesszük, az elegyet rövid ideig melegítjük, majd lehűtjük, és a terméket 3 x 75 súlyrész triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kétszer kromatografáljuk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot petroléterrel eldörzsöljük. A kapott terméket leszűrjük, diizopropiléter és 1 csepp 4-metil-2-pentanon elegyéből kristályosítjuk, majd szűrjük és 110C°-on szárítjuk. 0,6 súlyrész 154,2 0 -on olvadó N-[l-(2-hidroxi-l-metil-2-fenil-etil)-4-metoximetil-4-piperidinil]-N-fenil-propánamidot kapunk. 80. példa 2 súlyrész 2-fenil-oxirán és 4,1 súlyrész N-(4-metox i me til-4-piperidinil)-N -fenil-propánamid elegyét 18 órán át 100C°-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hű tjük, majd szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, és az olajos maradékot l,l’-oxi-bisz-etán és 2-propanol elegyében hidroklorid-sóvá alakítjuk. A felső folyadékfázist dekantálással eltávolítjuk, és a maradékként kapott sót 2-propanonból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és vákuumban szárítjuk. 1,5 súlyrész 223,7 C°-on olvadó N-[ 1 -(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-metoximetil-4- -piperidinil]-N-fenil-propánamid-hidrokloridot kapunk. 81. példa 3 súlyrész 4-metoximetil-N-fenil-l-(2-fenil-etil)-4- -piperidinamin és 5 súlyrész vajsavanhidrid elegyét 8 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd 5 10 15 70 75 30 35 40 45 50 55 60 65 30
