172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
55 172963 56 bázist. A bázist triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonos közegben D-(-)-N-(p-toluolszulfonil)-glutaniát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd metanolból kristályosítjuk. Cisz-(-)-3-metil-4-fenüamino-l -(2- -fenil-etil)4-piperidinkarbonsav-metilészter-D-(-)-N-(p-toluolszulfonil)-glutamátot kapunk, (°0í>5 = —28,83° (c = 0,5%, metanolban). A bázist vizes közegben nátriumhidroxiddal felszabadítjuk, és triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,5 súlyrész (57%) c i s z - (—) -3-metil-4-fenilamino-1 -( 2-fenil-etil)4-piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk, op.: 112,5C°, (o)dS =-13,6° (c = 0,5%, metanolban). B) 3 súlyrész cisz-(—)-3-metil4-fenilamino-l-(2- -fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter és 10 súlyTész propionsavanhidrid elegyét 30 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vízbe öntjük. Az elegyet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a terméket toluollal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó triklómietánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, és a maradékot 2-propanol és diizopropiléter elegyében oxalát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk. 0,7 súlyrész (16,5%) cisz-(+)-3-metil4-[N-( 1 -oxo-propil)-N-fenilamino)-l-(2-fenil-etil)4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalátot kapunk, op.: 177,2 C°, (a)í)s =+40,4° (c = 0,5%, metanolban). C) 3 súlyrész cisz-(+)-3-metil4-fenilamino-l-(2- -ienil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter és 10 súlyrész propionsavanhidrid elegyét 48 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd vízbe öntjük és ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket toluollal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanol és diizopropiléter elegyében oxalát-sóvá alakítjuk. Ragacsos anyag válik ki. A felső folyadékfázist dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 0,9 súlyrész (21,3%) cisz-(-)-3-metÜ-4-ÍN<l-oxo-propil)-N-fenil-am»no]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalátot kapunk, op.: 176 C°, (®)?>S = —40,3° (c = 0,5%, metanolban). 68. példa 5,5 súlyrész N-(4-metoximetil-4-piperidinil)-N-fenil-propánamid, 1,33 súlyrész nátriumkarbonát, 0,1 súlyrész káhumjodid és 45 súlyrész benzol elegyéhez keverés közben 3 súlyrész 1-bróm-butánt adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot dietiléter és 2-propanol elegyében hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk. 2,9 súlyrész 150,9 C°-on olvadó N<l-butil-4-metoximetil-4-piperidinil)-N-fenil-propánamid-hidroklorid-herrahidrátot kapunk. 69. példa A 68. példában leírt eljárással, az ott közöltekkel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában: N-(4-metoximetil-l -oktil4-piperidinil)-N-fenil-propánamid-oxalát, op.: 162,5 C° (hozam: 1,8 súlyrész), N-( 1 -heptil-4-metoximetil-4-piperidinil)-N-fenil-propánamid-oxalát, op.: 168,1 C° (hozam: 3,9 súlyrész), N-( 1 -hexil-4-metoximetil-4-piperidinil)-N - -fenil-propánamid-oxalát, op.: 177,6 C° (hozam: 2,4 súlyrész), N-(4-metoximetil-l -pentil4-piperidinil)-N-fenil-propánamid-oxalát, op.: 173 C° (hozam: 0,7 súlyrész), N-( 1 -ciklopropilmetil4-metoximetil4- -piperidinil)-N-fenil-propánamid-oxalát, op.: 155,2C°, (hozam: 2,5 súlyrész), 4-[N-( 1 -oxo-propil)-fenilamino]-1 -(2-fenil-etil)4-piperidinkarbonsav-metilészter-citrát, op.: 153,4 C°, N-[4-metoximetil-1 -(2-fenil-etil)-4- -piperidinil]-N -fenil-propánamid, op.: 85 C° (hozam: 2 súlyrész), N-[4-etoximetil-l -(2-fenil-etil)4- -piperidmil]-N-fenil-propánamid, op.: 82,9 C° (hozam: 1 súlyrész), N-[4-metoximetil-l -(3-fenil-propil)4- -piperidinil]-N-fenil-propánamid-oxalát, op.: 203,7 C° (hozam: 2,4 súlyrész), N-fenil-N-[ 1 -( 2-fenil-etil)4-propoximetil4- -piperidinilj-propánamid-hidroklorid, op.: 172,9 C° (hozam: 1,2 súlyrész), N-[4-metoximetil-1 -( 2-propenil)4- -piperidinil]-N-fenil-propánamid-hidroklorid, op.: 209,4 C° (hozam: 1 súlyrész) és N-[4-(metoximetil-l -( 1 -metil-etil)4- -piperidinil]-N-fenil-propánamid-hidroklorid, op.: 249,2 C° (hozam: 1,9 súlyrész). Az 1—5. vegyületet toluolos, a 6—10. vegyületet 4-metil-2-pentanonos, míg a 11. vegyületet benzolos közegben állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 28
