172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
172963 54 4-[N-(4-fluor-fenil)-N-(l-oxo-propil)-amino]-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidin-karbonsav-metilészter-oxalát, op.: 201,1 C° (hozam: 2,1 súlyrész), 4-[N-(3-metoxi-fenil)-N-( 1 -oxo-propil)-amino]-1 -(2-propenil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 162 C° (hozam: 1,9 súlyrész), 4-[N-(3-metoxi-fenil)-N-(l -oxo-propil)-amino]-l -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 171,5 C° (hozam: 1,4 súlyrész), N-{4-metoximetil-1 -( 2-fenil-etil)-4- -piperi dinil-N-fenil-propánamid, op.: 85 C°, 4-[N-(4-metoxi-fenil)-N-(l -oxo-propil)-amino)-l -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 189,3 C° (hozam: 2,5 súlyrész), 4-[N-(4-metil-fenil)-N-(l-oxo-propil)-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 225,7C° (hozam: 3,6 súlyrész), 4-[N-(4-metil-fenil)-N-(l-oxo-propil)-amino]-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-etilészter-oxalát, op.: 235,8 C° (hozam: 4,1 súlyrész), 4-[N-( 1 -oxo-propil)-N-(3-trifluormetil-fenil)-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 196,7 C° (hozam: 1,1 súlyrész), 4-[N-(4-fluor-fenil)-N -( 1 -oxo-propil)-amino]-.1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-etilészter-hidroklorid, op.: 75,2 C° (hozam: 3,3 súlyrész), cisz-3-metil-4-[N-( 1 -oxo-propil)-N-fenil-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 177 C° (hozam: 0,9 súlyrész), és transz-3-metil-4-[N-( 1 -oxo-propil)-N-fenil-amino)-l -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 161,4 C° (hozam: 0,4 súlyrész). 53 64. példa 3,52 súlyrész 4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-etilészter, 1,25 súlyrész ciklopropánkarbonilklorid, 1,8 súlyrész N,N-dietil-etánamin és 45 súlyrész toluol elegyét éjszakán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2,2’-oxi-bisz-propánban oldjuk, és az oldatot aktív szénnel derítjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropiléter és 2-propanol elegyében hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. 2,8 súlyrész 194,8 (T-on olvadó 4-(N-ciklopropilkarbonil-N-fenil-amino)-l -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-etilészter-hidrokloridot kapunk. 65. példa A 64. példában leírt eljárással, ciklopropánkarbonilklorid és 4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter reakciójával állítjuk elő a 197,8 C°-on olvadó 4-(N-ciklopropilkarbonil-N-fenil-amin o) -1 -( 2 -fe nil-etil)^-piperidinkarbonsav-metilészter-hidrokloridot. Hozam: 2,4 súlyrész. 56. példa 33,8 súlyrész 4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metüészter és 100 súlyrész propionsavanhidrid elegyét 6,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni (eközben az elegyet keverjük), majd jeges vízbe öntjük. A terméket toluollal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kétszer kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. Az első eluátumfrakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanol és dietiléter elegyében citrát-sóvá alakítjuk. Az olajos sót 2-propanol és dietiléter elegyével eldörzsöljük, majd a kapott szilárd terméket leszűrjük és 2-propanolból kétszer, ezután^ 2-propanonból ismét kétszer átkristályosítjuk. A tisztított terméket vákuumban 100 C°-on szárítjuk. 5,2 súlyrész 151,9 C°-on olvadó 4-[N-(l-oxo-propil)-N -fenil-amino]-l -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-citritot kapunk. A második eluátumfrakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanolos közegben citrát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, és először 2-propanolból, majd 2-propanonból átkristályosítjuk. További mennyiségű 3,8 súlyrész 4-[N-(l-oxo-propil)-N-fenil-amino]-l-(2-feni 1-e til)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-citrátot kapunk, op.: 153,4 C°. 67. példa A) 1,76 súlyrész cisz-3-metil-4-fenilamino-l-(2- -fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter és 1,5 súlyrész L-(+)-N-(p-toluolszulfonil)-glutaminsav 16 súlyrész 2-propanonnal készített, meleg oldatát szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A kivált kristályos terméket leszűrjük, és a szűrletet félretesszük. A kristályos terméket vízzel mossuk, szárítjuk, és metanolból átkristályosítjuk. Cisz-(+)-3-metil-4-fen ilamino-1 -( 2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-me tilészter-L-(+)-N-(p-toluolszulfonil)-glutamátot kapunk, (ú)d5 = +29,52° (c = 0,5%, metanolban). A sóból vizes közegben nátriumhidroxiddal felszabadítjuk a bázist, és a bázist triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 0,5 súlyrész (57%) cisz-(+)-3-metil-4- -fenilamino-1 -( 2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk, op.: 112,5C°, (a)os = +14,3° (c = 0,5%, metanolban). Az előzőekben kapott szűrletet szárazra pároljuk, majd a maradékként kapott sóból vizes közegben nátriumhidroxiddal felszabadítjuk a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
