172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
172963 50 4-[N-(l -oxo-propil)-N-fenil-amino]-l -pentil- 4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 181,8 C° (hozam: 4,1 súlyrész), 1 -butil-4-[N-(l -oxo-propil)-N-fenil-amino]-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 186,7 C° (hozam: 3,6 súlyrész), 1 -( 1 -metil-etil)-4-[N-( 1 -oxo-propil)-N-fenil-amino]4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát. op.: 163,2 C° (hozam: 3,2 súlyrész), 1 -oktil-4-[N -( 1 -oxo-propil)-N-fenil-amino ]-4-pi peridinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 143,7 C° (hozam: 3,4 súlyrész) és 1 -heptil-4-[N-( 1 oxo-propil)-N-fenil-amino]-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát, op.: 149,1 C° (hozam: 3,3 súlyrész). Az első három vegyületet benzolos, míg az utolsó két vegyületet toluolos közegben állítjuk elő. 49 53. példa 4,5 súlyrész brómmetil-ciklopropán, 4,8 súlyrész 4-[N-(l-oxo-propil)-N-fenil-amino]4-piperidinkarbonsav-metilészter, 5 súlyrész nátriumkarbonát, 0,3 súlyrész káliumjodid és 63 súlyrész toluol elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és szüljük. A szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot petroléterben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tisztított terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanonos közegben oxalát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk. 2,5 súlyrész 171,4 C°-on olvadó 1-ciklopropilmetil- 4-[N-( 1 oxo -pro pil)-N -f enil-amino ] 4-pi peridinkarbo nsav-metilészteroxalátot kapunk. 54. példa 3 súlyrész 4-N-(N-acetil-anilino)4-etoxikarboníl-piperidin, 1,6 súlyrész nátriumkarbonát, néhány káhumjodid-kristály és 160 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyébe keverés és forralás közben 2,1 súlyrész l-klór-2-fenil-etán 16 súlyrész 4-metil-2- -pentanonnal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet 72 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük és 100 súlyrész vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 20 súlyrész 2-propanolban oldjuk, és ezt az oldatot 0,9 súlyrész oxálsav-dihidrát 20 súlyrész 2-propanollal készített, forrásban levő oldatához adjuk. Az elegyet 5 percig forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. 3 súlyrész 198-199 C°-on olvadó 4-N -(N -acetil-anilino)-4-etoxikarbonil-l-(2-fenil-etil)-piperidin-oxalátot kapunk. 55. példa 2,06 súlyrész 3-bróm-l-propén, 4,6 súlyrész 4-[( 1 -oxo-propil)-fenil-amino]4-piperidinkarbonsav-etilészter, 2,4 súlyrész nátriumkarbonát, 0,1 súlyrész káliumjodid és 80 súlyrész 4:metil-2-pentanon elegyét 5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szÜikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanolos közegben oxalát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, 8 súlyrész 2-propanolból kristályosítjuk, majd szárítjuk. 3,8 súlyrész 4-[( 1 -oxo-propil)-fenilamino]-1 -(2-propenil)-4 - piperidinkarbonsav-etilészter-oxalátot kapunk, op.: 159,2 C°. 56. példa 2 súlyrész 1,3-dihidro-2H-indén-2-on, 4,4 súlyrész 4-[N-(l -oxo-propil)-N-fenil-amino]4-piperidinkarbonsav-metilészter és 80 súlyrész metanol elegyéhez 2 súlyrész 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot diizopropfléterben oldjuk, az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 4-metil-2-pentanonos közegben oxalát-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. 0,9 súlyrész 206C°-on olvadó l-(2,3-dihidro-lH-inden-2-il)-4-[N-( 1 -oxo-propfl)-N-fenil-amino]4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalát-2-propanolátot kapunk. 57. példa 4,3 súlyrész 4-fenil-l-ciklohexanon, 4,3 súlyrés: 4-[N-( 1 -oxo-propil)-N-fenil-amino]4-piperidinkarbon sav-metilészter és 80 súlyrész metanol elegyéhez 2 súlyrész 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérséideten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 7% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanolos közegben oxalát-sóvá alakítjuk. Az elegyet -20C°-ra hűtjük, a sót kiszűrjük és szárítjuk. 3,7 súlyrész 149,2 C°on olvadó 4-[N-( 1 -oxo-propü)-N-fenil-amino ]-1 <4-fenil-ciklohexil)4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalátot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
