172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
45 172963 46 és a maradékot triklórmetánban oldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, szárijuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként 16,2 súlyrész 04-metil-01-benzil-4 -(etoxikarbonil-fenilamino)-l ,4-piperidin-dikarboxilátot kapunk. 16.2 súlyrész 04-metil-0'-benzil-4-(etoxikarbonil-fenilamino)-l,4-piperidinkarboxilát 200 súlyrész metanollal és 20 súlyrész, előzetesen ammóniával telített metanollal készített oldatához 3 súlyrész 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olajos maradékként 11,7 súlyrész 4-(etoxikarbonil-fenilamino)-4-piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk. 44. példa 28,7 súlyrész 4-metoximetil-N-fenil-4-piperidinamin és 14,4 súlyrész N,N-dietil-etánamin 540 súlyrész triklórmetánnal készített oldatába keverés és hűtés közben, 12 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 24,4 súlyrész klórhangyasav-benzilészter 225 súlyrész triklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Enyhén exoterm reakció megy végbe. A beadagolás után az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 99:1 arányú triklórmetán-metanol elegyet használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 38,4 súlyrész (83,47%) 4-metoximetil-4-fenilamino-l -piperidinkarbonsav-benzilésztert kapunk. 14.2 súlyrész 4-metoximetil-4-fenilamino-l-piperidinkarbonsav-benzilészter és 170,2 súlyrész etil-karbonokloridát elegyét 16 órán át 110C°-os olajfürdőn keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 225 súlyrész triklórmetánban oldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, és az oldatot bepároljuk. Maradékként 14,2 súlyrész (83,5%) 4-{etoxikarbonil-fenilamino)-4-metoximetil-1 -piperidinkarbonsav-benzilésztert kapunk. 14.2 súlyrész 4-(etoxikarbonil-fenilamino)-4-metoximetil-l-piperidinkarbonsav-benzilészter, 1,8 súlyrész ammóniumhidroxid és 120 súlyrész metanol elegyéhez 4 súlyrész 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 75 súlyrész triklórmetánban oldjuk, az oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként 7,9 súlyrész (81,4%) (4-metoximetil-4-piperidinil)-fenilkarbarnát-etilésztert kapunk. 45. példa 194 súlyrész dietiléterhez nitrogénbevezetés közben 9,1 súlyrész lítium-alumínium-hidridet adunk, majd az elegybe 2 óra alatt 14,9 súlyrész 1-metil-lH-pirrol-2-ecetsav 105 súlyrész dietiléterrel készített oldatát csepegtetjük. Exoterm reakció megy végbe. A beadagolás után az elegyet 8 órán át forralás közben, majd 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül sós jégfürdőn lehűtjük, és a komplexet cseppenként adagolt 9,5 súlyrész vízzel, 8,5 súlyrész 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és 33,3 súlyrész vízzel elbontjuk. A kivált terméket leszűrjük és dietiléterben szuszpendáljuk. A dietiléteres fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 93 :7 arányú triklórmetán-metanol elegyet használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 9,5 súlyrész (69%) l-metil-lH-pirrol-2-etanolt kapunk. 20,7 súlyrész l-metil-lH-pirrol-2-etanol és 200 súlyrész vízmentes piridin elegyébe keverés és hűtés közben, 5 C°-on, részletekben 35,9 súlyrész 4-metil-benzolszulfonilkloridot adunk. A beadagolás után az elegyet 6 órán át körülbelül 5 C°-on keverjük, majd éjszakán át 0 C°-on állni hagyjuk. Az elegyet vízbe öntjük, és a terméket benzollal kivonjuk. Az extraktumot egymás után 20%-os vizes sósavoldattal, vízzel, 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos maradékként 33,4 súlyrész (76,8%) 2-{l-metil-lH-pirrol-2-il)-etil-4-metil-benzolszulfonátot kapunk. 46. példa 6 súlyrész (2-bróm-etil)-benzol, 8,7 súlyrész 4[-N-(l-fenil-amino)]4-piperidin-karbonsav-metilészter 5,4 súlyrész N,N-dietil-etánamin és 96 súlyrész N,N-dimetil-acetamid elegyét 3 órán át 70—80C°-on keverjük. A reakcióelegyet 400 súlyrész vízbe öntjük, és a terméket dietiléterrel kivonjuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd az olajos maradékot 2-propanolos közegben citrátjává alakítjuk. A sót leszűrjük és 2-propanolból kristályosítjuk. 5,1 súlyrész 152,2 C°-on olvadó 4 - [ N -( 1 - o x o -propil)-N-fenil-amino]-1 -( 2-fenil-etil)-4- -piperidinkarbonsav-metilészter-citrátot kapunk. 47. példa A 46. példában leírt módon, az ott ismertetettekkel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő az alábbi termékeket oxalátjaik alakjában: 4-[N-( 1 -oxo-propil)-N-fenil-amino]-l - -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-propilészter-oxalát, op.: 215,7 C° (hozam: 4,6 súly ész), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
