172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
43 [72963 44 kapott olajos anyagot triklónnetánban forraljuk. A szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk, majd a szilárd maradékot 80 súlyrész 2-propanolban szuszpendálva négyszer mossuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. További 5,46 súlyrész 4-[N-(4-metil-fenil)-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-nátriumsó-hemihidrátot kapunk, op.: >300 C°. 19 súlyrész 4-fN-(4-metil-fenil)-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-nátriumsó és 200 súlyrész hexametilfoszforsavtriamid elegyét rövid ideig 80C°-on tartjuk, majd az elegyet lehűljük, és 15 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 12,3 súlyrész metiljodidot csepegtetünk hozzá. A beadagolás után a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 600 súlyrész vízbe öntjük. A terméket triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos maradékot keverés közben 200 súlyrész vízbe öntjük. A felső vizes fázist dekantálással eltávolítjuk, és az olajos maradékot triklórmetánban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljük. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kétszer kromatografáljuk, eluálószerként 7% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropiléterben szuszpendáljuk, majd a terméket leszűrjük és szárítjuk. 0,5 súlyrész 94,5 C°-on olvadó 4-(4-metil-fenil-amino)-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk. 39. példa 60,1 súlyrész 4-[(4-metil-fenil)-amino]-l-(2-fenil-etil)4-piperidinkarbonsav-etilészter, 27,6 súlyrész káliumhidroxid és 150 súlyrész 1,2-etándiol elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és vízbe öntjük. Az elegyet ecetsavval semlegesítjük. A kivált terméket leszűrjük, N,N-dimetilformamidból kristályosítjuk, majd vákuumban szárítjuk. 43,9 súlyrész (79,2%) 4-[(4-metil-fenil)-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsavat kapunk, op.: 264,6 C°. 40. példa A 39. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy az ott közöltekkel ekvivalens me nnyiségű 4-[(3-metoxi-fenil)-amino]-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-oxalátból, illetve 4-[(4-fluor-fenil)-amino]-l -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-etilészterből indulunk ki. A következő termékeket kapjuk: 4-[(3-metoxi-fenil)-amino]-l-(2-fenfl-etil)-4-piperidinkarbonsav, op.: 265,1 C° (hozam: 31,1 súlyrész) és 4-[(4-fluor-fenil)-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav, op.: >260 C° (hozam: 27,4 súlyrész). 17,1 súlyrész lítium 140 súlyrész vízmentes dietiléterrel készített oldatába keverés közben 193,7 súlyrész metiljodid 210 súlyrész vízmentes dietiléterrel készített oldatának kis részletét csepegtetjük. A reakciót az elegy melegítésével beindítjuk, majd az elegyhez 420 súlyrész vízmentes dietilétert adunk, végül forralás közben becsepegtetjük a fenti metiljodid-oldat maradékát. Az elegyet további 45 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegybe részletekben, gyors ütemben 41,8 súlyrész 4-[(4-metil-fenil)-amino]-l -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsavat adagolunk. Exoterm reakció zajlik le, és az elegy forrásban marad. A beadagolás után az elegyet 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük, és az elegybe 1000 súlyrész vizet csepegtetünk. A szerves fázist elválasztjuk és elöntjük. A vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A terméket leszűrjük, majd diizopropiléterből átkristályosítjuk. 26 súlyrész (64,2%) l-[4-(/4-metil-fenilf-amino)-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-etanont kapunk, op.: 133,7 C°. 41. példa 42. példa A 41. példában ismertetett eljárással, az ott közöltekkel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket szabad bázis vagy savaddíciós só formájában: l-[4-(/4-fluor-fenil/-amino)-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-etanon, op.: 119,4C° (hozam: 15,4 súlyrész) és l-[4-(/3-metoxi-fenil/-amino)-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinil]-etanon-oxalát, op.: 188 C° (hozam: 3,08 súlyrész). 43. példa 3,7 súlyrész ldórhangyasav-benzilészter és 2,1 súlyrész N,N-dietil-etánamin 75 súlyrész triklórmetánnal készített oldatába keverés közben 4,6 súlyrész 4-fenilamino-4-piperidinkarbonsav-metilészter 30 súlyrész triklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Exoterm reakció indul be. Az elegy hőmérsékletét jéghűtéssel 25 C°-nál alacsonyabb értéken tartjuk. A beadagolás után az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 4,2 súlyrész 04-metil-0*-benzil-4-fenilamino-l,4-piperidinkarboxilátot kapunk, op.: 105,8 C°. 14,8 súlyrész 04-metil-0‘ -benzil-4-fenilamino-1,4-piperidindikarboxilát és 203 súlyrész klórhangyasav-etilészter elegyét 24 órán át 110 C°-os olajfürdőn keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
