172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 172963 42 szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 385 súlyrész diizopropiléterből kristályosítjuk. A nyers, szilárd terméket leszűrjük és 2-propanolból átkristályosítjuk. 26 súlyrész 96,7 C°-on olvadó 4-fenilamino-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidin-metanolt kapunk. 15,5 súlyrész 4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)4-piperidin-metanol 67,5 súlyrész benzollal készített oldatához keverés közben 112,5 súlyrész 60%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, majd 0,1 súlyrész N,N,N-trietil -benzil-ammóniumkloridot adunk. Ezután az elegybe erélyes keverés közben, 32 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 6,3 súlyrész dimetilszulfátot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,2 súlyrész dimetilszulfátot adunk hozzá, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez ismét 3,2 súlyrész dimetilszulfátot adunk, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és a terméket benzollal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot dietiléter és 2-propanol elegyében hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és etanolból kristályosítjuk. 8,9 súlyrész 229,8 C°-on olvadó 4-metoximetil-N-fenü-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinamin-dihidroldoridot kapunk. 36. példa 24,83 súlyrész 4-fenilamino-l-(2-fenii-etil)-4-piperidin-metanol 128 súlyrész hexametilfoszforsavtriamiddal készített oldatába keverés közben, részletekben, 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 2,2 súlyrész 78%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Az elegyet 1,33 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegybe 30C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 9,11 súlyrész benzilkloridot csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 400 súlyrész vízbe öntjük, és a terméket benzollal kivonjuk. Az extraktumot vízzel négyszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, és a maradékot 2-propanolos közegben oxalátjává alakítjuk. A sót leszűrjük és 20 súlyrész 2-propanolból kristályosítjuk. 22,27 súlyrész 159,6C-on olvadó N-fenil -1 -(2 -f enil-etil)-4-benziloximetil-4-piperidinamin-oxalátot kapunk. 37. példa 2,7 súlyrész (2-bróm-etil)-benzol, 3,1 súlyrész l-(4-fenilamino-4-piperidinil)-l-propánon és 2,6 súlyrész NJí-dietü-etánamin 18 súlyrész N,N-dimetÜ-acetamiddal készített oldatát 4,5 órán át 80C°-on keveqük. A reakcióelegyet 100 sűlyrész vízbe öntjük, és a terméket benzollal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropíléterből kristályosítjuk. 2,6 súlyrész 105,6C -on olvadó l-[4-(fenilamino-l-(2-fenil-etil)4-piperidinil]-1-propanont kapunk. 38. példa 100 súlyrész l-etoxikarbonil-4-karbamoil-4-(4-metil-anilino)-piperídin, 184,8 súlyrész káliumhidroxíd és 800 súlyrész 2-propanol elegyét 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szüljük, és a szűrletet csaknem szárazra pároljuk. A maradékhoz 400 súlyrész vizet adunk, és a kapott elegyet csapadékkiválásig bepároljuk. A maradékot lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, és triklórmetánban szuszpendáljuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és vízből kétszer átkristályosítjuk. A kapott terméket diizopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk, 20 súlyrész nyers terméket kapunk. Az előzőekben kapott triklórmetános szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. További 26 súlyrész nyers terméket kapunk. A nyers termék-frakciókat egyesítjük és vízből átkristályosítjuk. 39 súlyrész 180,4 C°-on olvadó 4 - [ N -(4 -metil-fenil)-amino]-4-piperidinkarboxamidot kapunk. 33,35 súlyrész (2-bróm-etil)-benzol, 35 súlyrész 4-[N-(4-metil - fenil)-amino]-4-piperidinkarboxamid, 20 súlyrész N,N-dietil-etánamin és 225 súlyrész N,N-dimetil-acetamid elegyét 4 órán át 70—80 C°-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot vízbe öntjük, majd a kivált terméket leszűrjük és vízben szuszpendálva kétszer mossuk. Végül a terméket diizopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk. 41 súlyrész 163,1 C°-on olvadó 4-[N-(4-metil-fenil)-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarboxamidot kapunk. 40 súlyrész 4-[N-(4-metil-fenil)-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarboxamid, 27,5 súlyrész káliumhidroxid és 330 súlyrész 1,2-etándiol elegyét 28 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük (éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni), majd 600 súlyrész vízbe öntjük, és a kapott elegyet sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált olajos anyagot leszűrjük és félretesszük. A szűrletet 60%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és lehűtjük. A kivált terméket leszűrjük, vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót forraljuk. Az olajos anyagot tartalmazó elegyhez 150 súlyrész triklórmetánt adunk, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 160 súlyrész 2-nropanolban szuszpendálva kétszer mossuk, majd a terméket leszűrjük és száríljuk. 215 súlyrész 4-[N-(4-Metil-fenil)-amino]-1 -( 2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-nátriumsó-hemihidrátot kapunk, op.: >300 C°. Az előzőekben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
