172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 172963 6 metanolban vagy etanolban hajtjuk végre. A reakciót a (C) és (D) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-b) általános képletű vegyületeket — ahol R, Z és X jelentése a fenti, L2 jelentése 3—10 szénatomos alkil-, (3—6 szénatomos)-cikloalkil-metil-, 2-aril-etil-, 2-aril-l-metil-etil-, l-(arilkarbonil)-etil-, 3-aril-propil-, 2-aril-2-(rövidszénláncú alkilkarboniloxi)-etil-, 4- -fenil-ciklohexil-, 2,3-dihidro-lH-indén-2-il- vagy rövidszénláncú alkenil-csoport, ahol az „aril” megjelölés a korábban felsorolt aril-csoportokat jelenti az aminofenil-csoport kivételével, és R9 jelentése (a) —COOR2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti, (b) —COR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a fenti, vagy (c) -CH2OR10 általános képletű csoport, ahol R10 benzil- vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent -a találmány értelmében a megfelelő (V) általános képletű 4-piperidin-aminok - ahol L2, X, R9 és Z jelentése a fenti - acilezésével állítjuk elő. Az acilezést önmagában ismert módon hajtjuk végre, acilező reagensként R—CO-halo általános képletű acilhalogenideket használunk fel, ahol R jelentése a fenti és „haló” halogénatomot jelent. Az R= rövidszénláncú alkil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-csoportot tartalmazó (I-b) általános képletű vegyületek előállítására acilezőszerként az R-COOH általános képletű savak anhidridjeit is felhasználhatjuk. A savanhidridek szimmetrikus vagy vegyes anhidridek lehetnek, a vegyes anhidxid-kéozéshez például metánszulfonsavat, 4- -metil-benzolszulfonsavat vagy trifluormetánszulfonsavat használhatunk fel. Az acilezést triflamid-típusú acilező reagensekkel is végrehajthatjuk [lásd például Tetrahedron Letters 46, 4607 (1973)]. A reakciót az (E) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-c) általános képletű vegyületeket — ahol R, X, Z és L2 jelentése a fenti — az (I-d) általános képletű vegyületek — ahol L2, X, Z és R jelentése a fenti - benzil-csoportjának hidrogenolitikus lehasításával állíthatjuk elő. A hidrogénezést katalizátor, például csontszénre felvitt palládium jelenlétében, oldószeres közegben, például rövidszénláncú alkanolban hajtjuk végre. A reakciót az (F) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-e) általános képletű vegyületeket — ahol R, X, Z és Rs jelentése a fenti - az (I-f) általános képletű vegyületek - ahol R, Z, X és R5 jelentése a fenti — redukciójával állíthatjuk elő. Redukálószerként például nátrium-bórhidridet használhatunk fel. A reakciót szerves oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban hajthatjuk végre. A reakciót a (G) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-g-1) általános képletű vegyületeket — ahol X, Z és L2 jelentése a fenti és az R11 csoportok azonos rövidszénláncú alldl-csoportokat jelentenek — úgy is előállíthatjuk, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket - ahol L2, X és Z jelentése a fenti — rövidszénláncú alkilkarbonil-csoportot tartalmazó acilezőszerrel kezelve egyidejű 0- és N-acilezésnek vetjük alá. Az acilezést ismert módon hajtjuk végre, acilező reagensként például a megfelelő savhalogenideket vagy savanhidrideket használhatjuk fel. A reakciót a (H) reakcióvázlaton szemléltetjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az L-csoport amínofenil-csoportot tartalmaz, általában a megfelelő nitro-vegyületek nitro-csoportjának redukciójával állítjuk elő. A nitro-csoportot önmagában ismert módon redukáljuk. Redukálószerként például ammóniumklorid jelenlétében vasat vagy ecetsav jelenlétében cinket alkalmazhatunk, a redukciót azonban katalitikus hidrogénezéssel is végrehajthatjuk. Katalizátorként például Raney-nikkelt vagy csontszénre felvitt palládiumot használhatunk fel. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben L 2-aril-2-(rövidszénláncú alkilkarboniloxi)-etil-, vagy 2-[aril-(rövidszénláncú alkilkarbonil)-amino]-etil-csoportot jelent, a megfelelő, L helyén 2-aril-2-hidroxi-etil-, 2-aril-2-hidroxi-l-metil-etil- vagy 2-(arilamino)-etil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek rövidszénláncú alkilkarbonil-csoportot tartalmazó reagenssel végzett 0- vagy N-acilezésével állíthatjuk elő. Az acilezést önmagában ismert módon hajtjuk végre. Acilező reagensként például rövidszénláncú alkánkarbonsavak halogenidjeit vagy anhidridjeit alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II), (V) és (VI) általános képletű vegyületek előállítását a 165 085 sz. belga és a 74 511 sz. luxemburgi szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A teljesség érdekében a következőkben összefoglaljuk e vegyületek előállításmódjait, e vegyületek egyes képviselőinek előállítását részletesebben az 1-45. példában ismertetjük. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VH) általános képletű piperidin-származékokat — ahol Rs, X és Z jelentése a fenti és P védőcsoportot, például benzil- vagy benziloxikarbonil-csoportot jelent - az RCO— csoport bevitelére alkalmas acilezőszerekkel reagáltatjuk, majd az így kapott (VIII) általános képletű vegyületek - ahol X, Z, R, Rs és P jelentése a fenti — P védőcsoportját önmagában ismert módon, például csontszénre felvitt palládium jelenlétében végrehajtott hidrogénezéssel lehasítjuk. Az eljárást a (J) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az acilezést az (I-b) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. Amennyiben RCO— helyén rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, előnyösen P helyén benziloxikarbonil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületekből [azaz (VH-a) általános képletű vegyületekből] indulunk ki. A (Vll-a) általános képletű vegyületeket kívánt esetben a megfelelő (Vll-b) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
