172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 172963 8 N-benzil-vegyületekből állíthatjuk elő a (K) reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel. Az egyik eljárásmód szerint a (Vll-b) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol „haló” halogénatomot jelent. Eljárhatunk úgy is, hogy a szintézis első lépésében a (Vll-b) általános képletű vegyületek benzil-védőcsoportját ismert módon lehasítjuk, majd az így kapott (IX) általános képletű vegyületeket - ahol X, Z és Rs jelentése a fenti - reagáltatjuk (X) általános képletű savhalogenidekkel. Az R5 helyén hidroximetil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket [azaz a (Il-a) általános képletű vegyületeket] előnyösen a (XI) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő — ahol X, Z és P jelentése a fenti. E vegyületeket először ismert módon acilezzük, majd az így kapott (XII) általános képletű vegyületek - ahol X, Z, R és P jelentése a fenti — P védőcsoportját és az oximetil-csoporthoz kapcsolódó benzil-csoportját egy lépésben, katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk. Katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk. Az eljárást az (L) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (Vll-b) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező, (VII-b-1) általános képletű 4-piperidin-karboxilátokat - ahol X, Z és R6 jelentése a fenti — a következőképpen állíthatjuk elő: A (Xm) általános képletű 1-benzil-4-fenilamino-piperidin-4-karboxamidokat - ahol X és Z jelentése a fenti — hidrolízissel a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk - ahol X és Z jelentése a fenti. A hidrolízist önmagában ismert módon, például erős sav (így sósav vagy kénsav) vagy bázis (így nátrium- vagy káliumhidroxid) felhasználásával hajtjuk végre. A kapott (XIV) általános képletű karbonsavat ezután fémsójává (célszerűen nátriumsójává) alakítjuk. A sóképzés során a (XIV) általános képletű vegyületet bázissal reagáltatjuk. A sóképzés előtt a (XIV) általános képletű karbonsavat nem szükséges elkülönítenünk. Amennyiben a (XIII) általános képletű vegyületek hidrolízisét lúgos körülmények között végezzük, termékként közvetlenül a (XV) általános képletű sókat kapjuk. A (XV) általános képletű sókat ezután (XVI) általános képletű vegyületekkel - ahol R6 jelentése a fenti és „haló” halogénatomot jelent — reagáltatjuk. A reakciót oldószerben, például hexametüfoszforsavtriamidban hajtjuk végre. (VII-b-1) általános képletű észtereket kapunk. E vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIV) általános képletű vegyületeket először a megfelelő savhalogenidekké - például a (XVII) általános képletű savkloridokká — alakítjuk, majd e vegyületeket R6OH általános képletű alkoholokkal reagáltatjuk — ahol R6 jelentése a fenti. A savhalogenideket önmagában ismert módon, megfelelő halogénezőszerek, például szulfinilklorid felhasználásával állítjuk elő. Végül a (VII-b-1) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (XIV) általános képletű savakat sav jelenlétében R6OH általános képletű alkoholokkal reagáltatjuk. A felsorolt reakciókat az (M) reakcióvázlaton mutatjuk be. Az X helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIII) általános képletű vegyületeket a 3 238 216 és 3 161 644 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő A (XIII) általános képletű vegyületeket - beleértve az X helyén metil-csoportot tartalmazó származékokat is — általában a következőképpen állítjuk elő: A (XIX) általános képletű 4-oxo-l-piperidin-karboxilátokat - ahol X jelentése a fenti és R12 benzil- vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent - (XX) általános képletű anilin-származékokkal — ahol Z jelentése a fenti — és alkálifém-cianidokkal (például káliumcianiddal) reagáltatjuk szerves sav (például ecetsav) vizes oldatában vagy szervetlen sav (például sósav) vizes alkoholos oldatában. A reakció során a piperidin-gyűrű 4-es helyzetébe ciano-csoport és anilino-csoport épül be, és (XXI) általános képletű vegyület képződik — ahol X, Z és R12 jelentése a fenti. Az így kapott (XXI) általános képletű nitril-vegyületet savas hidrolízissel a megfelelő (XXII) általános képletű savamiddá alakítjuk — ahol Z, X és R12 jelentése a fenti. A hidrolízishez célszerűen erős ásványi sav, például sósav, foszforsav vagy — célszerűen - kénsav vizes oldatát használjuk fel. A (XXII) általános képletű vegyület Rl20C0-csoportját lúgos hidrolízissel hasítjuk le. Amennyiben R12 benzil-csoportot jelent, a karboxilát-csoportot katalitikus hidrogénezéssel is lehasíthatjuk, katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk. A reakció során (XXIII) általános képletű vegyület képződik — ahol X és Z jelentése a fenti. A szintézis következő lépésében a (XXIII) általános képletű vegyületeket (XXIV) általános képletű reakcióképes benzilészterekkel reagáltatjuk — ahol Y reakcióképes észter-csoportot, célszerűen halogénatomot jelent. A reakciót általában szerves oldószer, például N,N-dimetil-acetamid vagy N,N-dimetil-formamid jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióelegyhez a felszabaduló sav megkötése céljából bázist, például N,N-dietil-etánamint adhatunk. A fent ismertetett szintézist az (N) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (VD) általános képletű vegyületek szűkebb körét képző (VII-2) általános képletű 4<rövidszénláncú alldlkarbonil)-piperidineket - ahol X, Z, P és R3 jelentése a fenti - a következőképpen állíthatjuk elő: A (XXV) általános képletű 4-fenilamino-4-piperidin-karbonsavakat — ahol X és Z jelentése a fenti - vagy azok nátriumsóit, illetve egyéb alkálifémsóit (XXVI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol R12 és „haló” jelentése a fenti. A reakciót célszerűen a Schotten-Baumann kondenzáció körülményei között, azaz vizes lúg és vízzel nem elegyedő szerves oldószer (például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
