172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
39 172963 40 76,6 súlyrész 1 -benzil-4-anilino-izonipekotinsav-dihidroklorid vízzel készített szuszpenzióját nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet szűrjük, majd a szűrletből kikristályosítjuk a terméket. A terméket leszűijük, jeges vízzel eldörzsöljük, ismét szüljük, egymás után metanollal és diizopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk. A kapott terméket 400 súlyrész vízben, 10 súlyrész 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz benzolt adunk, és az elegyet bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük, majd a maradékot szárítjuk. 48,5 súlyrész 4-anilino-izonipekotinsav-nátriumsót kapunk. 12.1 súlyrész 4-anilino-izonipekotinsav-nátriumsó, 200 súlyrész nátriumhidroxid-oldat (In) és 20 súlyrész tetrahidrofurán elegyébe keverés és sós jégfurdőn végzett hűtés közben, 2-5 C°-on, 15 perc alatt 6,45 súlyrész klórhangyasav-etilésztert csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet 3 órán át hűtőfürdőn keveijük, majd éterrel extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és forgó bepárlón melegítés nélkül gázmentesítjük. Az elegyet jégecettel megsavanyítjuk. A kivált olajat elválasztjuk, friss vízzel elkeverjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel háromszor mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etilacetát s petroléter elegyéből kristályosítjuk. 6,3 súlyrész 149-156 C°-on olvadó 4-anilino-l-etoxikarbonil-izonipekotinsavat kapunk. 29.2 súlyrész 4-anilino-í-etoxikarbonil-izonipekotinsav 240 súlyrész dioxánnal készített oldataira keverés közben foszgén-gázt vezetünk. Exote rui reakció indul be, és az elegy 45 C°-ra melegedik. Az elegyet további 30 percig 45 C°-on keverjük, majd forrásig melegítjük, és lassú áramban 2,5 órán át foszgén-gázt vezetünk az elegybe. Ezután az elegybe 30 percig nitrogéngázt vezetünk. A reakcióelegyet forró vízfürdőn 30 perc alatt betöményítjük. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. 29,5 súlyrész 210,7 C°-on olvadó 2,4-dioxo-l-fenil-3-oxa-1,8-diazaspiro[4,5]dekán-8-karbonsav-etilésztert kapunk. 10,57 súlyrész 1-bróm-etánból, 2,14 súlyrész magnéziumból és 27 súlyrész vízmentes tetrahidrofuránból etil-magnézium-bromid-oldatot készítünk, és a kapott oldatot 25,7 súlyrész 2,4-dioxo-l-fenil-3 -oxa-1,8-diaza-spiro[4,5]dekán-8-karbonsav-etilészter 213 súlyrész vízmentes tetrahidrofurannal készített, meleg szuszpenziójába csepegtetjük. Exoterm reakció indul be. A beadagolás után az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és a komplexet cseppenként adagolt vizes ammóniumkloríd-oldattal elbontjuk. A -fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 3% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Mara33. példa dékként 6,9 súlyrész 4-(l-oxo-propil)-4-fenilamino-1-piperidinkarbonsav-etilésztert kapunk. 10,2 súlyrész 4-(l-oxo-propil)-4-fenilamino-l-piperidinkarbonsav-etilészter, 19,8 súlyrész káliumhidroxid és 90 súlyrész 2-propanol elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékhoz 200 súlyrész vizet adunk. Az elegyet körülbelül 100 súlyrész végmennyiségre betöményítjük, majd a terméket triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ammóniával telített, 10% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 3,8 súlyrész l-(4-fenilamino-4-piperidinil)-l-propanont kapunk. 34. példa 13 súlyrész 2-tiofén-etanol, 15,3 súlyrész trietilamin és 120 súlyrész metilénklorid elegyébe keverés és hűtés közben, körülbelül 0C°-on 12,7 súlyrész mezilkloridot csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet 30 percig keverjük, majd jeges vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot azonos térfogatú diizopropiléterben felvesszük, és a kapott elegyet bepároljuk. Maradékként 20 súlyrész 2-tiofénetanol-metánszulfonátot kapunk. 4,1 súly rész 2-tiofén-etanol-metánszulfonát, 3,5 súlyrész l-(4-fenilamino-4-piperidinil)-l -propánon, 5,3 súlyrész nátriumkarbonát és 120 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hű tjük, vízbe öntjük, és a fázisokat elválsztjuk egymástól. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A szilárd maradékot diizopropiléterből kristályosítjuk, a terméket leszűrjük és szárítjuk. 3,3 súlyrész 127,1 C°-on olvadó 1 -[4-fenilamino-1 -(2-/2-tienil/-etil)-4-piperidinü]-l-propanont kapunk. 35. példa 43 súlyrész 4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidin-karbonsav-etilészter 288 súlyrész vízmentes benzollal készített, enyhe fonásban levő oldatába keverés közben, külső melegítés nélkül 33,9 súlyrész 70%-os nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-alu minát 72 súlyrész vízmentes benzollal készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 1000 súlyrész jeges vízbe öntjük. A kapott emulziót tömény vizes nátriumhidroxiddal megtörjük. A szerves fázist elválasztjuk, hyflo szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt benzollal alaposan mossuk. A szűrletet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
