172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 172963 24 triklórmetánt használunk. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 46,2 súlyrész 4-[N-(l-oxo-propil)-N-fenilamino]-l-benzil4-piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk. 46,2 sűlyrész 4-[N^l-oxo-propil)-N-fenilamino]-1 -benzil-4-piperidinkarbonsav-metilészter és 300 súlyrész ecetsav elegyét 10 súly rész palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz 300 súlyrész vizet adunk, és az elegyet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az így kapott elegyet triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ammóniával telített, 59c metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A maradékot 140 súlyrész diizopropiléterben oldjuk, az oldathoz aktív szenet adunk, az elegyet keverjük, majd az aktív szenet kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 2-propanol és 4-metil-2-pentanon elegyében oldjuk, és az oldatot sósavval kezeljük. A kivált sót leszűrjük és 4-metil-2-pentanonból kétszer átkristályosítjuk. 11,8 súlyrész 168,7 C°-on olvadó 4-[N-(l -oxo-propil)-N-fenilamino]4-piperidinkarbonsav-metilészter-hidrokloridot kapunk. 2. példa 378,5 súlyrész 1-benzil-4-piperidon és 362,5 súlyrész 3-trifluormetil-benzilamin 1500 súlyrész ecetsavval készített oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Enyhén exoterm reakció zajlik le, és az elegy 40 C°-ra melegedik. A reakcióelegyet lehűtjük, 262,7 súlyrész káliumcianidot adunk hozzá, és a kapott elegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet zúzott jég és ammóniumhidroxid elegyébe öntjük, majd a terméket triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot híg, vizes ammóniumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és> bepároljuk. A maradékot diizopropiléter és puroléter 2 :1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. 250 súlyrész 96 C°-on olvadó benzil4-[(3-trifluormetil-fenil)-amino]-4-piperidin-karbonitrilt kapunk. 1656 súlyrész tömény kénsavhoz részletekben, keverés közben 249,5 súlyrész 1-benzil4-[(3-trifluormetil-fenil)-amino]-4-piperidin-karbonitrilt adunk. A beadagolás után az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük, és a rendszert hűtés közben ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. Az elegyet erélyesen keverjük, eközben a termék kiválik. A felső vizes fázist dekantálással eltávolítjuk, és a szilárd maradékot triklórmetánban oldjuk. Az oldatot ammóniumhidroxiddal összerázzuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A szilárd maradékot düzopropiléterrel elkeverjük, a terméket leszűrjük, hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 194 súlyrész 179,3 C°-on olvadó l-benzil-4- -[(3-trifluormetil-fenil)-amino]4-piperidin-karboxamidot kapunk. 792 súlyrész tömény sósavoldathoz 100 súlyrész 1 -benzil-4-[(3-trifluormetil-fenil)-amino]4-piperidin-karboxamidot adunk, és az elegyet keverés közben forrásig melegítjük. A reakcióelegyhez 230 súlyrész vizet, majd habzásgátló anyagot adunk, és a rendszert 3,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és 200 súlyrész vízzel hígítjuk. A kapott elegyet erélyes keverés közben nátriumhidroxiddal erősen meglúgosítjuk. Csapadék válik ki. A felső vizes fázist dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk. A kapott oldatot lehűtjük, és ecetsavval körülbelül pH = 7 értékre semlegesítjük. A kivált terméket leszűrjük, N,N-dimetilformamidhoz adjuk, és az elegyet felforraljuk. Lehűtés után a kivált terméket ismét leszűijük, egymás után etanollal és düzopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk. A termék kevésbé tiszta frakcióját N,N-dimetilformamidból átkristályosítjuk. A tiszta terméket leszűijük, egymás után etanollal és N,N-dimetilformamiddal mossuk, és 140C°-on szárítjuk. 75,6 súlyrész 264,3 C°-on olvadó 1-benzil-4-[(3-trifluormetil-fenil)-amino]4-piperidinkarbonsavat kapunk. 3. példa 150 súlyrész 4-[N-(4-fluor-fenil)-amino]-l-benzil- 4-piperidinkarboxamid, 77,5 súlyrész káliumhidroxid és 660 súlyrész 1,2-etándiol elegyét 28 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és az elegyet ecetsavval pH = 6-ra savanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük, N,N-dimetüformamidból kristályosítjuk, majd N,N-dimetilformamidból átkristályosítjuk. 46,5 súlyrész 258,7 C°-on olvadó 4-[(4-fluor-fenil)-amino]-l -benzil-4-piperidinkarbonsavat kapunk. 4. példa A 3. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 4-[N-(4-fluor-fenil)-amino]-l-benzil-4-piperidin-karboxamid helyett ekvivalens mennyiségű egyéb 4-piperidin-karboxamidokból indulunk ki. A következő termékeket kapjuk: 4-[N-(3-metoxi-fenil)-amino]-l-benzil4- -piperidinkarbonsav, op.: 211,1 C°, (hozam: 43,3 súlyrész), 4-[N-(4-metil-fenil)-amino]-l -benzil4- -piperidinkarbonsav, op.: 270 C°, (hozama: 63,1 súlyrész) és 4-[N-(4-metoxi-fenil)-ammo]-l-benzil4- -piperidinkarbonsav, op.: 250C°, (hozam: 26 súlyrész). 5. példa 11,5 súlyrész 4-(N-anilino)-l -benzil4-karboxi-piperidin-dihidroldorid, 0,24 súlyrész N,N-dimetilformamid és 14 súlyrész klórbenzol elegyéhez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
