172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 172963 26 keverés közben 2,24 súlyrész tíonilkloridot adunk. A beadagolás után az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd 45 percig 90-95 C°-on keverjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 40 súlyrész etanolt adunk hozzá, majd 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanol fölöslegét lepároljuk, és a maradékot híg sósavoldatban oldjuk. Az oldatot toluollal mossuk, majd nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a lúgos elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 120 súlyrész diizopropiléterben oldjuk, és az oldatba sósavgázt vezetünk. A kivált sót leszűrjük, 40 súlyrész 2-propanolban felforraljuk, és az elegyet forrón szűrjük. Az így kapott nyers 4-(N-anilino)-]-benzil-4-piperidinkarbonsav-etilészter-dihidrokloridot 24 súlyrész etanol és 24 súlyrész 2-propanol elegyéből átkristályosítjuk. A kristályos terméket szűrjük és szárítjuk. 2 súlyrész 207,5—211 C°-on olvadó 4-(N-anilino)-l-benzil-4- -oiperidinkarbonsav-etilszter-dihidrokloridot kapunk. 101,5 súlyrész 4-anilino-l-benzil-izonipekotinsav-etilészter és 292,8 súlyrész propionsavanhidrid elegyét 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet zúzott jégre öntjük, és a rendszert ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot híg, vizes ammóniumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 400 súlyrész 2-propanolban oxalátjává alakítjuk. A sót leszűrjük és 2-propanolból háromszor átkristályosítjuk. 2,7 súlyrész 196C°-on olvadó 4-[N-( 1 -oxo-propil)-N-fenil-amino]-l -benzil-4- -piperidinkarbonsav-etilészter-oxalátot kapunk. 76 súlyrész 4-[N-(l-oxo-propil)-N-fenil-amino]-1 -benzil-4-piperidinkarbonsav-etilészter és 250 súlyrész ecetsav elegyéhez 15 súlyrész 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,4 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a terméket diklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot 2-propanonos közegben oxalátjává alakítjuk. A sót leszűrjük, 2-propanonnal mossuk, és szárítjuk. 1,2 súlyrész 206,8 C°-on olvadó 4-[N-(l-oxo-propil)-N-fenilamino]-4-piperidinkarbonsav-etilészter-oxalátot kapunk. 6. példa 100 súlyrész 4-fenilamino-l-benzil-4-piperidinkarbonsav-nátriumsót 70—80 C°-on 565 súlyrész vízmentes hexametilfoszforsav-triamidban oldunk. Az oldatot 10 C°-ra hűljük, és az oldatba 40,6 súlyrész 1-bróm-propánt csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet 25 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd toluollal és vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után vízzel, 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot hexánban oldjuk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanonos közegben oxalátjává alakítjuk. A sót leszűrjük és szárítjuk. 95 súlyrész 192,2 C°-on olvadó 4-fenilamino-l -benzil-4-piperidinkarbonsav-propilészter-oxalátot kapunk. 93 súlyrész 4-fenilamino-l-benzil-4-piperidinkarbonsav-propilészterbe hűtés (vízfürdő) közben 260 súlyrész propionsavanhidridet csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Az elegyet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a terméket triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot petroléterben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 2-propanonos közegben oxalátjává alakítjuk. A sót leszűrjük és 2-propanon és etanol 10:1 térfogatarányú elegyéből kristályosítjuk. 76,75 súlyrész 169,7 C°-on olvadó 4-[N-( 1 -oxo-propil)-N-fenil-amino]-l-benzil-4- -piperidinkarbonsav-propilészter-oxalátot kapunk. 93 súlyrész 4-[N-(l-oxo-propil)-N-fenil-amino]-1 -benzil-4-piperidinkarbonsav-propilészter és 160súlyrész butanol elegyéhez lOsúlyrész 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt (ammóniagázzal telített oldat) használunk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk, a maradékot pedig dietiléteres közegben hidrokloridjává alakítjuk. 85,3 súlyrész 173,3 C°-on olvadó 4-[N-(l-oxo-propil)-N-fenil-amino]-4-piperidinkarbonsav-propilészter-hidrokloridot kapunk. 7. példa 21 súlyrész 4-N-(N-acetil-anilino)-l-benzil-4-etoxikarbonil-piperidin, 100 súlyrész etanol, 6 súlyrész tömény sósavoldat és 10 súlyrész desztillált víz elegyéhez 4 súlyrész palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 40 C°-on, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a hidrogénezést leállítjuk, a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A félig szilárd maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd toluollal extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 40 súlyrész diizopropiléterben oldjuk, és az oldatot 0C°-ra hőtjük. 10,5 súlyrész 4-N-(N-aœtil-anilino)-4-etoxikarbonrl-piperidint különítünk el, op.: 72,4-73,8 C°. 5 10 15 70 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
