172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

L

R

So vagy baxis

I. tábládat folytatása

R

X Z

HD s,,

mg'kg 1. \

/3-fenil-etil-COOCH3-C2Hs

(3-anilino-etil-CH2OCH3-CjH*

j3-(2-furil)-etil-ch2och3-C2H5

0-(2-naftil)-etil-ch2och3-C2Hs

j3-(N-karboxietil-anilino)-etil-ch2och3-C2Hs

0-(p-nitro-fenil)-etil-ch2och3-c2h.

j3-(2-piridil)-etil-ch2och3

—C2H<;

í3-fenil-f3--acetoxi-etil-ch2och3-C2Hs

/Hp-amino-fenil)-etil-ch2och3-c2h5

/5-fenil-etil-coch3-c2h5

iö-fenil-etil-coch3

C2 H ic

Ht = fenil-H

4--CH3

(COOH)2

0 0:

H

H

2HC1

0.04

H

H

(COOH)2

0,0025

H

H

0.01

H

H

(COOH),

0,02

H

H

bázis

0,04

H

H

bázis

0,005

H

H

1,5 (COOH)2

0,01

H

H

bázis

0,02

H

4-CH3

bázis

0,02

H

4—F

bázis

0,00125

A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az 1-45. példában néhány fil), (V) és (VI) általános képletű vegyület előállítását közöljük. 1

1. példa

50 súlyrész 4-N-anilino-l-benzil-4-karbamoil-piperidin és 600 súlyrész tömény sósavoldat elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson 400súlyrész végmennyiségig betöményítjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, és szárítjuk. 43 súlyrész 261-263 C°-on bomlás közben olvadó 4-N-anilino-l-benzil-4-karboxi-piperidin-dihidrokloridot kapunk.

1500 súlyrész 4-N-anilino-l-benzil-4-karboxi-piperidin-dihidroklorid 3000 súlyrész vízzel készített szuszpenziójához keverés közben fölöslegben vett, tömény, vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a csapadékot feszüljük és 1500 súlyrész jeges vízben szuszpendáljuk. A nyers terméket leszűrjük és vízből háromszor átkristályosítjuk. 610 súlyrész 300C°-on

40 bomlás közben olvadó 4-fenilamino-l-benzil-4-piperidinkarbonsav-náíriumsót kapunk.

66,4 súlyrész 4-fenilamino-l-benzil-4-piperidinkarbonsav-nátriumsó és 375 súlyrész hexametilfoszforsav-triamid elegyét 70 C°-ra melegítjük. Az 45 elegyet ezután 10C°-ra hűtjük, és 31,2 súlyrész metiljodidot adunk hozzá. Enyhén exoterm reakció indul be. A reakcióelegyet 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 360 súlyrész toluollal hígítjuk, és vízzel mossuk. A vizes fázist toluollal 50 extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 300 súlyrész. 107- os vizes nátriumhidroxid-oldattal egyszer, majd 300-300 ml vizzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként

51,4 súlyrész 4-ferúlamino-1 -benzil-4-piperidinkar- 55 bonsav-metilésztert kapunk.

47,2 súlyrész 4-fenilamino-l-benzil-4-piperidinkarbonsav-metilészter és 130,1 súlyrész propionsavanhidrid elegyét ó órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk A reakcióelegyet lehűtjük, 1000 60 súlyrész vízbe öntjük, és a kapott elegyet ammóniumhidrcxiddal meglúgosítjuk. A terméket 450 súlyrész trikiórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kroma- 65 tografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó

11