172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 172963 4 (i) ha R2 benzil-csoportot vagy R4 benzil- vagy rövidszénláncú alkilkarbonil-csoportot jelent, L csak alkil-, cikloalkilmetil-, 2-aril-etil-, 2-aril-2- -(rövidszénláncú alkilkarboniloxi)-etü-, 2-aril-l-metil-etil-, 1-arilkarbonil-etil-, 3-aril-propil-, 4-fenil-ciklohexil-, 2,3-dihidro-lH-inden-2-ilvagy rövidszénláncú alkenil-csoportot jelenthet, és (ii) ha R4 hidrogénatomot jelent, L csak 2-[aril- (rövidszénláncú alkilkarbonil)-amino ]-etil-csoporttól eltérő jelentésű lehet. A leírásban és az igénypontsorozatban az „alkil” megjelölésen 3—10 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, például propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propil-, 2-metil-propil-, pentil-, hexil-, oktil- vagy decil-csoportot értünk. A „rövidszénláncú alkil” megjelölés 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-csoportokra, például metil-, etil-, propil-, 1 -metil-etil-, butil- vagy 1-metil-propil-csoportra, a „rövidszénláncú alkenü” megjelölés 3—4 szénatomos alkenil-csoportokra, például 2-propén-l-il-, 2-butén-l-il- vagy l-metil-2- -propén-l-il-csoportra, míg a „cikloalkü” megjelölés 3—6 szénatomos gyűrűs alkil-csoportokra, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil■csoportra vonatkozik. A .dialógén” megjelölésen 127-nél kisebb atomsúlyú halogénatomokat, azaz fluor-, klór-, bróm- és jódatomcrt értünk. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (I-a) általános képletű vegyületeket - ahol R, X és Z jelentése azonos az (I) általános képletnél közölttel, L1 jelentése 3-10 szénatomos alkil-, (3-6 szénatomos)-dkloalkilmetil-, 2-aril-etil-, 2-aril-l-metil-etil-, 2-aril-2-hidroxi-etil-, 2-aril-2-hidroxi-l-metil-etil-, l-(arilkarbonil)-etil-, 3-aril-propil-, 2-(arilamino)-etil-, 2-aril-2-(rövidszénláncú alkilkarboniloxi)-etil-, 4-fenil-ciklohexil-, 2,3-dihidro-lH-inden-2-il- vagy rövidszénláncú alkenil-csoport, és a felsorolt csoportokban az „aril” megjelölés a korábban megadott aril-csoportokat jelenti az aminofenil-csoport kivételével, és Rs jelentése (a) -COOR6 általános képletű csoport, ahol R6 rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkenil-csoportot jelent, (b) -COR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése a fenti, vagy (c) -CH2OR7 általános képletű csoport, ahol R7 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportót jelent — a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületek - ahol R, X, Z és Rs jelentése a fenti - piperidin-gyűrűjének nitrogénatomjára önmagukban ismert módszerekkel felvisszük az L1 szubsztituenst. Az L1 szubsztituens beépítésére — a szubsztituens jellegétől függően — a következő módszereket alkalmazhatjuk: Az L*= 3-10 szénatomos alkil-, (3—6 szénatomos)-cikloalkil-metil-, 2-aril-etil-, 2-aril-l-metil-etil-, 1-(arilkarbonil)-etil-, 3-aril-propil-, 2-(arilamino)-etil-, 2-aril-2-(rövidszénláncú alkilkarboniloxi)-etil-, 4-fenil-ciklohexil-, 2,3-dihidro-lH-inden-2- -ü- és rövidszénláncú alkenil-szubsztituenst (e szubsztituenseket a továbbiakban L*-val jelöljük) úgy építhetjük be a (II) általános képletű vegyületekbe, hogy a (II) általános képletű vegyületeket Là Y általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol Là jelentése a fenti, Y pedig halogénatomot (így klór-, bróm- vagy jódatomot) vagy metánszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoportot jelent. A reakciót az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. Termékként (I-a-1) általános képletű vegyületeket kapunk. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját rendszerint közömbös szerves oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, metilbenzolt vagy dimetilbenzolt, rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt, etanolt vagy 1-butanolt, ketonokat, így 4-metil-2-pentanont, étereket, így 1,4-dioxánt vagy dietilétert, továbbá N,N-dimetilformamidot, nitrobenzolt vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A reakcióelegyhez a reakció során felszabaduló sav megkötése céljából bázist, például alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat, továbbá szerves bázisokat, például N,N-dietil-etánamint vagy N-(l-metil-etil)-2-propánamint adhatunk. Egyes esetekben előnyös, ha a reakcióelegyhez jodid-sót, célszerűen alkálifém-jodidot adunk. A reakció sebességét az elegy melegítésével fokozhatjuk. Az L1 = 2-aril-2-hidroxi-etil- vagy 2-aril-2-hidroxi-1-metil-etil-csoportot tartalmazó (I-a) általános képletű vegyületeket [azaz az (I-a-2) általános képletű vegyületeket] úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket (IV) általános képletű epoxid-származékokkal reagáltatjuk. A reakciót a (B) reakcióvázlaton mutatjuk be. A képletekben R, X, Z és Rs jelentése a fenti, „Arii” a korábban felsorolt aril-csoportokat jelenti, R® pedig hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent. A (II) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját oldószer jelenlétében vagy oldószermentes közegben egyaránt végrehajthatjuk. Oldószerként például aromás szénhidrogéneket, így benzolt, metilbenzolt, dimetilbenzolt és hasonlókat, halogénezett szénhidrogéneket, így triklórmetánt, diklórmetánt és hasonlókat, rövidszénláncú alkanolokat, így metanolt, etanolt, 2-propanolt és hasonlókat, vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. Az L‘= 4-fenil-ciklohexil- vagy 2,3-dihidro-lH-inden-2-il-csoportot tartalmazó (I-a) általános képletű vegyületeket [azaz az (I-a-3) és (I-a-4) általános képletű vegyületeket] úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű vegyületeket katalitikus hidrogénezés közben 4-fenil-ciklohexanonnal vagy 2,3-dihidro-lH-inden-2-onnal reagáltatjuk. Katalizátorként például csontszénre felvitt palládiumot alkalmazhatunk. A reakciót oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
