172949. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szulfonamid-benzoesav-származékok előállítására
3 172949 4 delkeznek, s így fékezik a noradrenalin bioszintézisét. Ez a felismerés meglepő egyrészt azért, mert az irodalomból ismert 2-amino-5-szulfonamido-benzoesav esetében nem írtak le tirozin-hidroxiláz bénító hatást [Chem. Berichte 99, 345 (1966)], másrészt azért, mert az irodalomból ismert tirozin-hidroxiláz bénító anyagok között szulfonamido-benzoesav-származékok, sőt ezek közeli analógjai vagy rokonai sem szerepelnek. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet- ahol R1 jelentése a fenti — HNR2R3 általános képletű aminnal - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott I általános képletű vegyületet - ha R1 jelentése 1 -4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoport - HNR4R5 általános képletű aminnal - ahol R4 és R5 jelentése a fenti - vagy hidrazinnal hozzuk kölcsönhatásba, vagy b) valamely III általános képletű savat - ahol R2 és R3 jelentése a fenti - vagy ennek reakcióképes származékát 1—4 szénatomos alifás alkohollal, vagy HNR4R5 általános képletű aminnal- ahol R4 és R5 jelentése a fenti - vagy hidrazinnal hozunk kölcsönhatásba, majd a kapott szabad bázist kívánt esetben gyógyászatiig elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A II általános képletű vegyületek I általános képletű vegyületekké alakítását célszerűen úgy végezzük, hogy a II általános képletű vegyületet a HNR2R3 általános képletű amin feleslegével reagáltatjuk, az amin feleslegét használva oldószerként, célszerűen 100-170 C° hőmérsékleten. A II általános képletű vegyületek közül a 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav metil- és etilésztere az irodalomból ismert [J. Pharm. Pharmacol, 14, 679 (1962)]. Az irodalomban eddig le nem írt, II általános képletű veeyületek közül a karbonsavésztereket előnyösen úgy készíthetjük, hogy az irodalomból ismert 2-klór-5-szulfonamido-benzoesavat [J. Pharm. Pharmacol, 14, 679 (1962)] önmagában ismert módon reagáltatjuk 1-4 szénatomot tartalmazó alifás alkohollal. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a 2-klór-5-szulfonamido-benzoesavat reakcióképes származékká, például savkloriddá alakítjuk előnyösen tionilklorid segítségével, s ez utóbbit alifás alkohollal reagáltatjuk. E reakcióhoz célszerű az alkohol feleslegét oldószerként használni, és a hőmérsékletet 0 C°-tól az oldószer forráspontjáig terjedő határok között tartani. Az irodalomban eddig le nem írt, II általános képletű vegyületek közül a savamidokat előnyösen úgy készíthetjük, hogy a 2-klór-5-szulfonamido-benzoilkloridot HNR4RS általános képletű aminnal- ahol R4 és R5 jelentése a fenti — reagáltatjuk. Célszerű a reakcióhoz víz vagy közömbös oldószer, például diklóretán, kloroform, benzol, továbbá bázisos savmegkötő, például trietilamin, alkáli-hidroxid használata vagy az amin feleslegének alkalmazása. A reakciót 0 C°-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleti határok között folytathatjuk le. A II általános képletű savamidokat előnyösen készíthetjük úgy is, hogy a 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav metil- vagy etil észterét HNR4RS általános képletű aminnal — ahol R4 és R5 jelentése a fenti — reagáltatjuk. Ehhez a reakcióhoz oldószerként metanolt, etanolt vagy etilénglikolt használhatunk. A II képletű hidrazidot előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy a 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav metil- vagy etilészterét metanolos vagy etanolos oldatban hidrazinhidráttal reagáltatjuk. A III általános képletű savak I általános képletű vegyületekké alakítását célszerűen a következőképpen hajtjuk végre. Ha a cél karbonsavészter előállítása, tehát az I általános képletű vegyületben R1 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-csoportot jelent, akkor a III általános képletű savból előbb savkloridot készítünk. A savklorid-képzéshez tionilkloridot használunk ennek feleslegét oldószerként alkalmazva, adott esetben néhány csepp piridin katalizátor jelenlétében. Az így kapott savkloridot 1—4 szénatomos alifás alkohollal reagáltatjuk, előnyösen az alkohol feleslegét használva oldószerként, 0 C°-tól az alkohol forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. Metil- és etilészterek készítése céljából úgy is eljárhatunk, hogy a III általános képletű savat sósavgázt tartalmazó metanolos, illetve etanolos oldatban melegítjük. Ha a cél savamid előállítása, tehát az I általános képletű vegyületben R1 jelentése NR4RS csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fenti, akkor a III általános képletű vegyületből az előbbiek szerint készített savkloridot HNR4RS összetételű aminnal, ahol R4 és R5 jelentése a fenti, reagáltatjuk. Célszerű e reakcióhoz közömbös oldószer, például diklóretán, kloroform, továbbá bázisos savmegkötőszer, például trietilamin vagy az amin feleslegének alkalmazása, célszerű továbbá a reakciót 0 C°-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleti határok között végrehajtani. Ha a cél savhidrazid előállítása, tehát az I általános képletű vegyületben R1 hidrazin-csoportot jelent, akkor célszerű a III általános képletű savból a fentiek szerint készített metil- vagy etilésztert metanolos, illetve etanolos oldatban hidrazinnal reagáltatni a reakcióelegy forráspontján. A III általános képletű savak közül a 2-amino-5-szulfonamido-benzoesav az irodalomból ismert [Chem. Berichte 99, 345 (1966)]. Az irodalomban eddig le nem írt többi III általános képletű savat előnyösen úgy készíthetjük, hogy a 2-klór-5- -szulfonamido-benzoesavat HNR2 R3 összetételű aminnal — ahol R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatjuk, előnyösen az amin feleslegét használva oldószerként, célszerűen 100—170 C° hőmérsékleten. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy az I általános képletű bázist például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy éterben oldjuk, és az oldathoz hűtés közben csepegtetjük a kívánt szervetlen sav metanolos, etanolos vagy éteres, illetve a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
