172948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus-trifenil-alkén-származékok előállítására

MAGYAR

NÉPKÖZTÁRSASÁG

SZABADALMI

LEÍRÁS

SZOLGALATI TALÁLMÁNY

172948

Nemzetközi osztályozás:

W

Bejelentés napja: 1976. II. 05. (GO-1327) Közzététel napja: 1978. VII. 28.

C 07 D 295/08, 93/06

ORSZÁGOS

TALÁLMÁNYI

Megjelent: 1979. VII. 31.

íj * j

HIVATAL

' !'

1 - a_r‘1

Feltalálók: tulajdonos:

dr. Horváth Tibor vegyész 30%, Ábrahám Gizella vegyész 30%, Gyógyszerkutató Intézet,

dr. Schneider Géza vegyész 15%, dr. Toldy Lajos vegyész 12,5%, Budapest

dr. Fehér Ödön vegyészmérnök 12,5%, Budapest

Eljárás bázikus-trifenil-alkén-származékok előállítására

1 2

A találmány tárgya új eljárás az I általános képle tű trifenil-alkén-származékok és sóik, valamint ezek (Z)- és (E)-izomeijeinek előállítására. A képletben Rj és R2 azonosak vagy eltérők lehetnek és 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot, vagy a szomszédos N-atommal együtt adott esetben egyéb heteroatomot is tartalmazó nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot jelentenek, míg R3 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent.

Ismeretes, hogy az I általános képletű vegyületek antiösztrogén hatással rendelkeznek, egyik képviselőjük a (Z)- l,2-difenil-I-/p-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil/-l-butén (Tamoxifen: 151 747 sz. és 154 086 sz. magyar szabadalmi leírás) NolvadexR néven hormondependens emlőrák kezelésére gyógyászati alkalmazást is nyert.

Az említett magyar szabadalmi leírások a vegyülettípus előállítására két szintézisutat ismertetnek anélkül, hogy az eljárások lépéseinek hozamát közölnék. Az egyik eljárás szerint - a 151 747 sz. magyar szabadalmi leírás 2. példájában a (Z)- és (E)-l,2-difenil-l-(p-hidroxi-fenil)-l-propén izomer keveréket 2-(dietil-amino)-etil-kloriddal alkilezik és a kapott (Z) és (E)-l,2-difenil-l-/p-[2- -(dietil-amino)-etoxi]-fenil/-l-propén citrátját izolálják

A kiindulási anyagot három lépésben állítják elő:

a-metil-dezoxibenzoint p-metoxi-fenil-bro midből készített Grignard-reagenssel kezelnek, majd a kapott l,2-difenil-l-(p-metoxi-fenil)-l-propanol savas dehidratációjával nyert l,2-difenil-l-(p-metoxi-feniI)-l-propént éterhasításnak vetik alá.

A másik eljárás szerint - a 151 747 sz. magyar 5 szabadalmi leírás 9. példájában — az 1,2-difenil-1 -/p-[2-(dímetil-amino)-etoxi]-fenil/-l -butanolból savas vízelvonással a (Z)- és (E)-l,2-difenil-l-/p-[2- -(dimetil-amino)-etoxi]-fenil/-l-butént kapják, majd ezt követően az izomereket a citrátsó frakcionáit 10 kristályosításával elválasztják. Ez esetben a kiindulási anyagot ugyancsak három lépésben állítják elő:

a-etil-4-metoxi-dezoxibenzoil éterhasításával a-etil-4-hidroxi-dezoxibenzoint kapnak, ezt 2-(dimetil- 15 -amino)-etil-kloriddal O-alkilezik, majd bróm-benzolból készített Grignard-vegyülettel reagáltatják.

A 154 086 sz. magyar szabadalmi leírás az I általános képletű vegyületek és sóik izomegeinek 20 szétválasztását ismerteti: ez mind szerves oldószerből, vagy oldószer-elegyből frakcionáit kristályosítással, mind kromatográfiás úton történhet.

Az említett szintézis-változatok technológiáját és az egyes lépések hozamát a kiemelt hatású 25 Tamoxifen esetében tanulmányoztuk.

Mindkét eljárás üzemi alkalmazhatóságát gátolja az egyes intermedierek előállításának nehézkes technológiája és kedvezőtlen hozama. Ilyen pl. az éterhasítás és az O-alkilezés reakciója, s ezt a 30 hátrányt még tovább növeli a nehezen kezelhető

172948