172948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázikus-trifenil-alkén-származékok előállítására
3 172948 4 2-(dimetil-amino)-etil-klorid nagyfokú polimerizációs hajlama. E fogyatékosságok orvoslását kísérelte meg a 2 252 879 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárás. Eszerint a Tamoxifent a szintézis zárólépésében a 2-/p-[2- -( d i m e t i 1 -amino)-etoxi]-fenil/-2,3-difenil-valeronitrilből hidrogén-cianid kihasításával, majd ezt követően az izomerek szétválasztásával kapják. A reakciót N,N-dimetil-formamidban nátrium-amiddal végezve, a reakcióelegyből a (Z)-izomert 3,9%, mig folyékony ammóniában kálium-amiddal dolgozva 9,4% hozammal különítették el. A kiindulási anyagot a-(4-tozil-oxi)-fenil-acetonitrilből kiindulva szintén három lépésben állítják elő: fenollal kezelve a-(p-hidroxi-fenil)-fenil-acetonitrilt, ezt 2-(dimetil-amino)-etil-kloriddal alkilezve a-/p-[2-(dimetil-amino)-etoxi]-fenil/-fenil-acetonitrilt kapnak, melyet 1-klór-l-fenil-propánnal reagáltatva a kívánt valeronitril-származékhoz jutnak. Az utóbbi szabadalmi eljárás gyakorlati megvalósításának hátránya elsősorban a zárólépés nehézkes technológiája - így kálium- vagy nátrium-amid, folyékony ammónia és -40 C° alkalmazása - melyhez hozzájárul még a szintézis több lépésének rossz hozama is. Azt találtuk, hogy az I általános képletű trifenil-alkén-származékok és sóik, valamint ezek (Z)- és (E)-izomerjei - ahol R1 és R2 azonosak vagy eltérők lehetnek és 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot, vagy a szomszédos N-atommal együtt 5 és 6 tagú telített, adott esetben további N-, 0- és S-atomot is tartalmazó, nitrogéntartalmú heterociklusos csoportot jelentenek, míg R3 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent — előállíthatok oly módon, hogy valamely II általános képletű aril-halogenid (Z)- vagy (E)-izomeijét, illetve ezek keverékét - ahol R3 jelentése a fenti, X halogénatomot jelent - valamely III általános képletű - ahol Rx és R2 jelentése a fenti — amino-etanol-származék alkálifém-alkoholátjával, előnyösen nátrium- vagy kálium-alkoholátjával reagáltatjuk. A fenetenil-fenil-halogenidek alkoxilezésére irodalmi adat nem ismeretes, így a II általános képletű vegyületek fenti alkoxilezése új felismerés. A reakció kedvező lejátszódása az irodalmi adatok alapján [Methoden der Organischen Chemie VI/3, 75, G. Thieme Verlag, Stuttgart (1965), Saul Patai: The Chemistry of Ether Linkage 450, ed.: John Wiley and Sons, London-New-York-Sidney (1967)] nem volt várható, mert az aromás halogénszármazékok csakis erősen elektronszívó o- vagy p-helyzetű csoport vagy csoportok, pl. nitro-, szulfonsav-, nitril- vagy karboxilcsoport jelenlétében cserélhetők alkoxi-csoportra. Esetünkben a p-helyzetű fenetenil-csoport viszont jelentősen gyengébb mértékben befolyásolja az aromás gyűrű elektroneloszlását, így a reakció lejátszódása meglepő volt. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy míg a II általános képletű aril-halogenidek közül a klór- és brómszármazékok a III általános képletű amino-alkoholokkal 160—200C°-on 5—150 óra alatt, a fluorszármazékok 110—170C°-on 2—40 óra alatt reagálnak. A halogénszármazékok közül a fluorszármazékok nemcsak nagyobb kémiai reaktivitásukkal, hanem a szóban forgó reakció szelektivitásával is kitűnnek. A fluorszármazékok használatának előnye még, hogy nagyobb reaktivitásuk miatt az éterképzési reakciót alacsonyabb hőfokon is végrehajthatjuk, és ezzel elkerülhetjük a geometriai izomerek hőmérséklettől függő átizomerizálódását. így pl. ha a kérdéses reakciót a II szerkezetű (Z)- vagy (E)-fluorszármazékkal 170C° alatt végezzük, 80—85% hozammal a megfelelő I szerkezetű egységes izomert kapjuk. A reakcióban a III általános képletű vegyületek alkálisóit, pl. nátrium- vagy káliumsóit legalább equimoláris mennyiségben, célszerűen feleslegben alkalmazzuk. A reakciót oldószerben, előnyösen a III általános képletű alkoholszármazék feleslegében vagy dipoláris aprotikus oldószerekben, pl. dimetil-szulfoxidban, N,N-dimetil-acetamidban, foszforil-trisz(dimetil-amid)-ban hajtjuk végre. Ha a reakciót nem a II általános képletű vegyületek valamelyik elkülönített izomerjével végezzük, úgy izomer keveréket kapunk. Azt találtuk, hogy az izomerek szétválasztását a 154 086 sz. magyar szabadalomban leírtaknál (szerves oldószerből történő kristályosítás, vagy kromatográfia) jobb hatásfokkal valósíthatjuk meg, ha ezek keverékét sóik, előnyösen haloidsavas sóik, pl. sósavas sóik formájában a sóképző sav vizes oldatából frakcionáltan kristályosítjuk. Ily módon bármelyik izomert 80-83% hozammal tisztán elkülöníthetjük. Az eljárásunk kiindulási anyagát képező II általános képletű vegyületeket 171 269 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás alapján igen jó hozammal a-alkil-dezoxibenzoin és 4-halogén-fenil-magnézium-bromid reakciójával kapott 1,2-difenil-l-(p-halogén-fenil)-l-alkanolból savas dehidratációval állíthatjuk elő. A találmány szerinti új eljárás előnye, hogy az I általános képletű vegyületek előállítását az ismert módszerekhez viszonyítva kevesebb műveleti lépésben, egyszerűbb technológiával és jobb hozammal teszi lehetővé. További előnye, hogy az I általános képletű vegyületek bármelyik izomeijét előállíthatjuk közvetlenül a II általános képletű vegyületek elkülönített megfelelő izomeijéből. Az izomer keverék módszerünk szerinti szétválasztása, azaz sóinak vizes savból történő frakcionált kristályosítása nagyobb hatásfokú, így az ismert módszereknél kedvezőbb hozamú. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 71,20 g (0,8 mól) vízmentes 2-(dimetil-amino)-etanolban 9,20 g (0,4 mól) nátriumot oldunk, majd az oldatot lehűtése után 72,66 g (0,2 mól) l,2-difenil-l-(p-bróm-fenil)-l-buténnel egyesítjük és 200C°-on 10 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtve 0,5 liter vízzel hígítjuk, 1 liter éterrel extraháljuk, a vizes fázist további éterrel kivonatoljuk, majd az egyesített oldatokat vízzel semlegesre mossuk. Az így nyert éteres extraktumot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
