172937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyi érzéstelenítő hatású kondroitinkénsav-származékok előállítására
7 172937 8 fázist rotadeszten 50 C°-on vákuumban 20- —25 ml-re pároljuk be, majd ínfralámpa alatt 50 C°-on közel szárazra pároljuk. A kapott ragacsos anyagot egymásután 3x100—100 ml vízmentes alkohol alatt jól elporítjuk, szűrjük, egymásután 2 x 50—50 ml alkohollal mossuk, acetonnal majd éterrel szárítjuk. A termék fehér por, súlya 10,5 g. Lidocain tartalma: 40-45%. Bomláspontja 190—195 C°. Hamutartalom <1,5%. 3. példa Kondroitinszulfát A-lidocain só előállítása 1 g CSA- Na sót Dowex 50 x 8 H+ ioncserélő oszlopon CSA savvá alakítunk és az 50 ml-nyi oldathoz 900 mg szilárd lidocaint adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ez alatt az oldat pH-ja 1,7-ről 7—7,5-re emelkedik. A lidocain felesleget szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet rotadeszten 3—4 ml-re bepároljuk 50 C°-on. 50 ml vízmentes alkohol hozzáadására a viszkózus, kissé zavaros oldat megduzzad és áttetsző géles szerkezetű lesz. Szűrjük, alkohollal mossuk, acetonnal és kevés éterrel szárítjuk. A termék fehér por, kitermelés 70%, lidocaintartalma 45%. 4. példa Kondroitinszulfát A) vagy C)-lidocain só előállítása A 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a mintegy 20% szárazanyagot tartalmazó oldatból a sót liofilezéssel nyerjük. így a kitermelés jobb, a termékek lidocaintartalma 40-45%. 5. példa Kopdroitinszulfát C-lidocain só előállítása 1 g CSC Na sót Dowex 50 x 8 H+ ioncserélő oszlopon CSC savvá alakítunk és a mintegy 20 ml-nyi oldathoz 2 g lidocain és 40 ml éter oldatát adjuk. Rázótölcsérben erősen összerázzuk és a vizes fázist rotadeszten 50 C°-on közel szárazra pároljuk. 50 ml vízmentes alkohol alatt elporítjuk, szűrjük, alkohollal mossuk, acetonnal, kevés éterrel szárítjuk. Fehér port nyerünk. Kitermelés 75%, lidocaintartalma 40%. A kondroitinszulfát C-ből az előző pontokban leírt módszerekkel is előállítjuk a lidocain sót, kitermelési és analitikai adatai gyakorlatilag azonosak a CSA esetében leírtakkal. 6. példa Kondroitinszulfát-lidocain só előállítása Kondroitinpoliszulfátból (szulfáttartalom 21—28%), mely tartalmaz -5 és -6 szulfát csoportokat), az előbbiekben leírt módon állítunk elő lidocain-sót, azzal a változtatással, hogy nagyobb lidocain-felesleget alkalmazunk. A termék lidocaintartalma a szulfatáltság fokától függ, 45 75%. 7. példa Kondroitinszulfát A) vagy C) - Marcain (dl-1- -butil-2,6’-dimetilpipecolinanilid)-só előállítása 400 mg l-n-butil-2\6’-dimetil-pipecolinanilid éteres oldatát összerázzuk 320 mg kondroitinkénsavat tartalmazó vizes oldattal. A vizes fázisból megfelelő szárazanyag tartalom elérése után (bepárlás 50 C°-on vákuumban) acetonos kicsapással nyerjük a terméket. Súlya: 300 mg l-butil-2’,6-dimetil-pipecolinanilid tartalma 38—40%. 8. példa Kondroitinszulfát A) vagy C) illetve kondroitinszulfáttetracain só előállítása Kondroitinszulfát (A vagy C) illetve kondroitinpoliszulfát nátrium sójának vizes oldatát feleslegben alkalmazott tetracain-hidroklorid vizes oldatával szobahőmérsékleten reagáltatva fehér, finom eloszlású csapadék formájában kondroitinszulfáttetracain sót nyerünk. A termék további feldolgozásához liofilezést alkalmazunk és a tetracain-hidroklorid felesleget alkohollal távolítjuk el. A kapott termék tetracain tartalma 41—75%, az alkalmazott poliszacharid szulfatáltsági fokától és molekulasúlyától függően. 9. példa Kondroitin-lidocain-szulfát előállítása, liofilizált porampulla előállítása 100 g Kondroitin-lidocain-szulfát (bomláspont 190-195 C°, lidocaintartalom 45%) alapanyagot 1000 cm3 injekciós desztillált vízben szobahőmérsékleten keverés közben feloldunk. Az oldatot steril körülmények között G—5 jelű üvegzsugorszerűen sterilre szűrjük. Az oldatot célszerűen 5 ml-es részletekben porampullába töltjük. Az oldatot az eutektikus pont alá, —27 C°-ra hűtve lefagyasztjuk, majd a kriodehidratáció szabályai szerint vákuumban beszárítjuk. A végszárítást 35 C -on 3 órán keresztül vákuumban végezzük. Az ily módon liofilizált ampullákat szokásos módon zárószerkezettel kupakoljuk és 5 ml-es ampullázott injekciós desztillált vízzel csomagolva hozzuk forgalomba. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű vízoldható helyi érzéstelenítő hatású kondroitinkénsav-származékok előállítására 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
