172937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyi érzéstelenítő hatású kondroitinkénsav-származékok előállítására
5 172937 6 a) A hatás időtartama a helyi érzéstelenítő hatású anyag szervetlen savval alkotott vízoldható sójához képest jelentékenyen elhúzódik. Ennek rendkívüli jelentősége van az egyre szélesebb körben elterjedő helyi érzéstelenítők esetében 5 (lidocain, marcain stb.). b) Az új vegyület oldhatósága megváltozik, ezáltal a felszívódási viszonyok javulhatnak. c) A makromolekuláris anesztétikum-só, valamint a kismolekulájú szervetlen savval alkotott 10 sókeverék vizes oldatát megfelelően pufferolva programozott felszívódás érhető el úgy, hogy a farinakon kis molekulájú savval alkotott sója gyorsan, míg a kondroitinszulfát sója fokozatosan — a makromolekuláris só disszociációja, illetve a 15 kondroitinszulfát enzimes degradációjának sebessége által meghatározott ütemben - fejti ki hatását. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban injektálható készít- 20 mények nyújtott hatásának elérésére használhatjuk műtéteknél és tartós fájdalomcsillapítás esetén. A készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel formulázhatjuk a szokásos szilárd vagy folyékony hordozóanyagok és adott 25 esetben segédanyagok felhasználásával. A készítményeket előnyösen liofilezett állapotban, porarnpullában formulázhatjuk és befecskendezés előtt vízben vagy megfelelő oldószerben oldhatjuk. E készítmény előnye, hogy ismert atoxikus kompo- 30 nensekből egyszerűen előállítható és az ismert helyi érzéstelenítő hatású sóknál lényegesen hosszabb (1,5—3-szor) ideig biztosítják az érzéstelenítést. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a 35 példákra korlátoznánk. 1 össze. A CSA-lidocain oldat koncentrációja ugyancsak 2% lidocain-íártalomnak felel meg. Mindkét vegyülettel dózisgörbét veszünk fel: 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6 ml oldat befecskendezésének a segítségével. Ezen dózisok felét a patkány faroktövének egyik oldalán, a felét pedig a faroktő másik oldalán injektáljuk. Minden egyes adag effektusát 10-10 állaton vizsgáljuk meg, a CS-lidocainét és a 2%-os lidocainét egyaránt. A vizsgálatok elvégzéséhez az állatokat dobozba zárjuk, csak a farkukat tesszük szabaddá. A farokra adott elektromos inger segítségével fájdalomérzést váltunk ki. Az ingereket egy perifériás idegstimulátor segítségével keltjük. Az inger tulajdonságai az alábbiak: intenzitás 25 mA, frekvencia 200 Hz, időtartam 2 sec. Az inger hatására az érzéstelenítés nélkül levő állatok sivító hanggal és a farok elrántásával jelzik a fájdalmat. Megmérjük a fájdalom megszűnéséig és annak visszatértéig eltelt időt. Az eredményeket statisztikailag értékeljük és a következő táblázatban összegezzük. Átlagos időtartam különböző mennyiségű helyi érzéstelenítők esetében (órában megadva) 1. példa Kondroitinszulfát A-lidocain só előállítása 40 ml lidocain HO 2% lidocain-CSA 2%-os (lidocainra) 0,3 2,5 ± 0,3 3,0 ± 0,3 0,4 3,0 ± 0,4 4,0 ± 0,4 0,5 4,0 ± 0,2+ 6,0 ± 0,5+ 0,6 4,0 ± 0,3+ 7,0 ± 0,3+ + lidocain hatásának HC1 ■ és azonos dózisú lidocain - CSA időtartama szignifikánsan különbözik, p<0,01. 200 mg CSA-Na só [(CSA = kondroitinkénsav)—A] 10 ml-nyi Dowex 50 x 8 H* ioncserélő gyantán lecserélt oldatához erős keverés közben 45 lassan lidocain 5%-os alkoholos oldatot csepegtetünk. A reakciót pH-méréssel követjük. Az adagolást semleges pH-ig végezzük, az oldatot rotadeszten 50 C°-on vákuumban körülbelül 1 ml-re bepároljuk. 15 ml vízmentes alkohol hozzáadására 50 áttetsző kocsonyás anyag válik ki, Büchner tölcséren vákuummal szűrjük, alkohollal mossuk, (lidocain felesleg eltávolítása) kevés acetonnal, majd éterrel szárítjuk. Kitermelés 75%. Az anyag 190—195 C°-nál bomlik, olvadáspont nem állapít- 55 ható meg. Hamutartalom <1,5%. A termék 40-45%-a lidocain, (ez kb. 1,2 lidocain/CS sav diszacharia egység mólaránynak felel meg). Farmakológiai vizsgálatok: 60 A CSA-lidocain hatását felnőtt alhinó patkányokon vizsgáljuk meg. Az állatok súlya átlagban 200 ± 10 gramm. A CSA-lidocain hatását 2%-os adrenalinmentes lidocain oldat hatásával hasonlítjuk 65 Toxikológia: a számításba jöhető anesztétikumoké ismert, és a kondroitinszulfát toxikológiája ugyancsak ismert. A kondroitinszulfát toxikológiájára vonatkozó irodalom: L. M. Morrison, O. Arne Schjeide: Coronary heart disease and the mucopolysaccharides (glycosaminoglycans) Springfild (Amerikai Egyesült Államok) Charles C. Thomas 1974. 2. példa Kondroitinszulfát A-lidocain só előállítása 8,5 g CSA—Na sót 30 ml vízben oldunk. Az erősen viszkózus oldatot 100 ml-re hígítjuk és Dowex 50 x 8 H* formában levő ioncserélő oszlopra visszük (gyanta térfogata 100 ml). A lecserélt CSA savat (összesen 270 ml oldat, pH-ja 1,4) rázótölcsérben erősen összerázzuk 11 g lidocain és 75 ml benzol oldatával. A kissé tejszerű elegy lassan válik szét, a vizes fázis pH-ja 5-6. A vizes 3
