172937. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyi érzéstelenítő hatású kondroitinkénsav-származékok előállítására
3 172937 4 A (II) általános képletű biopolimereket általánosan kondroitinkénsav-származékoknak nevezzük. M helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetében kondroitinkénsavról, míg M helyén alkálifématomot tartalmazó származékoknál kondroitinszulfátokról van szó. A találmányunk szerinti eljáráshoz a molekula 4- és/vagy 6-helyzetében szulfonsav-csoportot vagy sóját tartalmazó kondroitinkénsav-származékok alkalmazhatók. Az eljáráshoz különböző típusú, molekulasúlyú és polidiszperzitású kondroitinkénsav-származékok alkalmazhatók. Előnyösen használhatjuk fel az alábbi kondroitinkénsav-származékokat. (Ezen anyagok makromolekuláris savak és poliszacharid alapegységeként egy karboxil-csoportot és egy vagy két szulfonsav- vagy szulfát-csoportot tartalmaznak). a) kondroitinszulfát - A (molekulasúlya: 5000-32 000, kénsavtartalma 4,8-6,1%, nitrogéntartalma 2,78-2,90%, uronsavtartalma 32,0—34,9%, aminosavtartalom <0,1%) b) kondroitinszulfát — € (molekulasúlya: 5000-32 000, kéntartalom: 4,8-6,1%, nitrogéntartalom: 2,78—2,9%, uronsavtartalom 32,0—34,9%, aminosavtartalom: <0,1%) c) kondroitinpoliszulfát (molekulasúlya: 6000- -36 000, kéntartalom 6,1-10,3%, nitrogéntartalom: 2,03-2,78%, uronsavtartalom 20,0—34,9%, aminosavtartalom <0,1%). Jellemző IR abszorpciós sáv kondroitinszulfát-A-nál: 855 cm"1 kondroitinszulfát-C-nél: 820 cm"1, kondroitinszulfátnál: 850cm_1-nél is. A helyi érzéstelenítő hatású bázikus vegyületek kémiailag benzoesavészterek, p-amino-benzoesavészterek vagy -amidok lehetnek. Előnyösen használhatjuk fel az alábbi helyi érzéstelenítő hatású bázikus vegyületeket és sóikat: benzoesavészterek, pl. (-)-3/3-benzoiloxitropán-2/?-karbonsavmetilészter, 2- (ciklohexilamino)-l-metil-etil-benzoát, 3- (2-metil-piperidino)-propil-benzoát, 2-(dietilaminoacetilamino)-3-rnetil--benzoesavmetilészter, p-aminobenzoesavészterek, pl. 4- amino-2-klór-benzoesav-0-dietilaminoetilészter, 4-a mi no-benzoesav-ß-dietilaminoetilészter, 4-butilamino-benzoesav-ß-dietilaminoetilészter (tetracain), n-butilamino-2-klór-6-metil-acetanilid, 4-amino-3-butoxi-benzoesav-ß-dietilaminoetilészter, Amidok: N-(2-dietilaminoetil)-2-butoxi-cinkoninamid, a-dietilamino-2,6-dimetil-acetanilid (lidocain), l,2’,6’-trimetil-pipecolinanilid. 2-metil-cv-propilamino-propionanilid, l-n-butil-2’,6’-dimetil-pipecolinanilid (lupivacain, marcain). A (III) általános képletű helyi érzéstelenítő hatású bázisok savakkal képezett addíciós sóik alakjában is felhasználhatók. A sók közül előnyösen a szervetlen savakkal (pl. sósavval, hidrogénbromiddal vagy kénsavval) alkotott sókat alkalmazhatjuk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint M helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű kondroitinkénsav-származékokat alkalmazhatunk. E vegyületeket a megfelelő, M helyén alkálifématomot, különösen nátriumatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből ioncserélő gyantával szabadíthatjuk fel. E célra erősen savas fenol- vagy polisztirolalapú gyantákat alkalmazhatunk. A fenolalapú gyanták közül az alábbiakat említjük meg: Dvolite C3, Katex FN, Lewatit PN, Wofatit F stb. A polisztirolalapú gyanták pl. az alábbiak lehetnek: Amberlite IR-120, -IR-122, -IR-124, Dowex 50, Varion KS, Kationit KV 2, Duolit C20 stb. A kondroitinkénsav sójából történő felszabadítását előnyösen vizes közegben kation-cserélő oszlopon vagy a kondroitinszulfátnak az ioncserélő gyantával történő összekeverése útján végezhetjük el. A találmányunk szerinti eljárásnál a (II) általános képletű kondroitinszulfátot vagy kondroitinkénsavat a bázikus hatású helyi érzéstelenítő vegyülettel reagáltatjuk homogén vagy heterogén fázisban, majd a keletkező vegyületet kívánt esetben izoláljuk. A bázikus helyi érzéstelenítő hatású vegyület reakcióképes része alifás vagy aromás vegyületek másod- vagy harmadrendű amino-csoportja vagy heterociklikus vegyületek bázikus gyűrűs nitrogénatomja lehet. Az eljárás során a bázikus helyi-érzéstelenítő hatású vegyületet szilárd formában vagy vízzel, vízzel elegyedő szerves oldószerek vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel képezett oldata alakjában alkalmazhatjuk. Reakcióközegként előnyösen vizet, valamely alkoholt, előnyösen metanolt vagy etanolt valamely aromás szénhidrogént, előnyösen benzolt vagy toluolt, kloroformot vagy étert alkalmazhatunk. A reakció előrehaladását előnyösen pH-méréssel követhetjük és a helyi érzéstelenítő hatású bázis oldatát célszerűen semleges pH eléréséig adjuk a kondroitinkénsavhoz, illetve -szulfáthoz. A képződő (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk. Eljárhatunk oly módon, hogy a végterméket a reakcióelegy bepárlása után valamely szerves oldószerrel (pl. alkohollal vagy acetonnal) kicsapjuk. Más módszer szerint az izolálást liofilezés útján hajtjuk végre. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek a helyi érzéstelenítő hatású bázis tulajdonságainak megtartása mellett az alábbi előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
