172934. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új heteroaril-4-, illetve 5-nitro imidazol származékok előállítására
7 172934 8 hatjuk elő. Az új vegyületek savaddíciós sóiból önmagában ismert módon, például bázikus szerekkel, mint amilyenek az alkáliák, vagy ioncserélőkkel a szabad vegyületeket állíthatjuk elő. Másrészt az előállított szabad bázisokat szerves vagy szervetlen savakkal sóikká alakíthatjuk. A savaddíciós sók előállítására mindenekelőtt olyan savakat használhatunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat képeznek. Ilyen savakként például a következőket említhetjük: halogénhidrogének, kénsavak, foszforsavak, a salétromsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfon-savak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tej sav, almasav, szőlősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy borkősav, fenilecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxibenzoesav, szalicilsav vagy p-aminoszalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületeknek a fenti és más savakkal képzett savaddíciós sóit, például a pikrátokat, az előállított szabad bázisok tisztítására is használhatjuk úgy, hogy a szabad bázist sóvá alakítjuk, a sót elválasztjuk, és a sóból újra a szabad bázist szabadítjuk fel. A találmány tárgyát képezik az eljárás azon foganatosítási módjai is, amelyekben egy kiindulási anyagot az adott reakciókörülmények között állítunk elő, vagy adott esetben a kiindulási anyagot egy sója és/vagy egy racemátja, vagy az optikai antipódja formájában használunk. Mind az aszimmetrikus szénatomok száma szerint, mind a kiindulási anyagok és a reakciókörülmények szerint az új vegyületeket racemát keverékként, racemátként vagy optikai antipódként állíthatjuk elő. A racemátkeverékeket azok alkotórészeinek fizikai-kémiai tulajdonságainak különbözősége alapján, ismert módon tiszta racemátokká választhatjuk szét, például kromatografálhatjuk és/vagy frakcionáltan kristályosíthatjuk. A tiszta racemátokat ismert módon, például valamely optikailag aktív oldószerből átkristályosíthatjuk, mikroorganizmusok segítségével szétválaszthatjuk, vagy valamely, a racém vegyülettel sót képező optikailag aktív savval reagáltathatjuk, és az így előállított sókat például azok különböző oldékonysága alapján diasztereomerekké választhatjuk szét, és a diasztereomerekből egy alkalmas szerrel az antipódokat felszabadíthatjuk és szétválaszthatjuk. A szokásos optikailag aktív savak különösen például a borkősav, a di-o-toluilborkősav, az almasav, a mandulasav, a kámforszulfonsav vagy a kinasav D- és L-formái. A két antipód közül előnyösen a hatékonyabb antipódot izoláljuk. A találmány értelmében a végtermékeket tiszta racemátok, illetve optikai antipódok formájában is előállíthatjuk, ezen esetben az egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazó kiindulási anyagot tiszta racemát formában, vagy optikai antipódja formájában használjuk. A találmány szerinti reakciók kivitelezéséhez célszerűen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekből az első sorban különösen kiemelt vegyületeket állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok ismert vegyületek lehetnek, vagy ha azok újak, önmagában ismert módon állíthatjuk elő azokat. A fenti reakciókat a szokásos módon, hígítószerek, kondenzálószerek és/vagy katalizátorok jelenlétében, vagy azok nélkül, alacsonyabb, a szokásos, vagy magasabb hőmérsékleten, adott esetben zárt edényben végezzük. A reakciókat célszerűen nagy hígításban végezzük (hígítási törvény). Az új vegyületeket gyógyászati készítmények formájában használhatjuk fel, ezen készítményekben a vegyületeket szabad formában, vagy adott esetben sóik, különösen a gyógyászatilag elfogadható sóik formájában, valamely, például az enterális vagy parenterális alkalmazásnak megfelelő, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyászati vivőanyaggal keverjük. Ezen készítmények előállítására az olyan anyagok jöhetnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, mint például a víz, zselatin, a laktóz, a keményítő, a sztearilalkohol, a magnéziumsztearát, a talkum, növényi olajok, a benzilalkoholok, a gumi, a propilénglikolok, a vazelin, vagy más ismert gyógyászati vivőanyagok. A gyógyászati készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok vagy folyadék formában, mint oldatok (például az elixir vagy a szirup), szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. A készítményeket adott esetben sterilizáljuk és/vagy segédanyagokkal, például konzerváló-, stabilizálóvagy emulgeálószerekkel, oldódást elősegitő szerrel, vagy az ozmózis nyomás megváltoztatása céljából sókkal, vagy egy pufferrel keverjük. A készítmények más, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel állítjuk elő. Az új vegyületek adagolása a vegyülettől és a beteg egyedi szükségletétől függ. Egy körülbelül 70kgos melegvérűnek naponta körülbelül 0,25 és 1,0 g közötti dózisban adagoljuk a gyógyszert. Az új vegyületeket az állatgyógyászatban is használjuk, és például egy, a fentnevezett formában, vagy tápszer formájában adagoljuk, vagy az állatok táplálékába keverjük. Ezen esetben például a szokásos keményítő- vagy hígító-szereket, illetve tápszereket használjuk. Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítását közelebbről szemléltetik. 1. példa 2,4 g 50%-os nátriumhidrid és 50 ml dimetilformamid szuszpenziójához 1 óra alatt, keverés közben, 20 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten 8,5 g l-[tiazolil-(2)]-2-oxo-tetrahidro-imidazol és 200 ml dimetilformamid oldatát csepegtetjük. Végül a reakcióelegyet még 1 órán keresztül 20 és 30 C° közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután 75 ml dimetilformamidban oldott 10,3 g l-metil-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
