172927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azolil-(1)-metánok, ezek sói, valamint ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 172927 4 Meglepő módon a találmány szerint előállított vegyületek az azolil-(l)-metánok, a széles spektrumú jó gomba ellenes hatás mellett erős antibakteriális hatást is mutatnak Ez a jelenség nem fordul elő a technika állásából ismert N-tritil-imidazoloknál, sem pedig olyan ismert kereskedelmi termékeknél, mint a Nystatin, Pimaricin vagy a Griseofulvin. A találmány szerint előállított vegyületek tehát a gyógyszerkincset gyarapítják. Ha kiindulási anyagként (4-fenoxi-fenil)-2-klórfenü-karbinolt, tionilkloridot és imidazolt használunk akkor az 1. reakcióvázlattal ábrázolhaljuk a reakció lefolyását [a) eljárásváltozat]. Ha bifenilil-fenil-klór-metánt és 1,2,4-triazolt használunk kiindulási anyagként, akkor a 2. reakcióvázlattal illusztráljuk a reakció menetét [b)l. eljárásváltozat]. Ha bifenilil-(2-klórfenil)-brómmetánt és nátrium-imidazolt használunk kiindulási anyagként, akkor a 3. reakcióséma ábrázolja a reakció lefolyását [b)2. eljárásváltozat]. Amennyiben bifenilil-fenil-klór-metánt és trimetil-szilil-1-imidazolt használunk kiindulási anyagként, akkor a 4. reakcióvázlat szerint megy végbe a reakció [b)3. eljárásváltozat). A kiindulási anyagokként használt karbinolokat, illetve halogénmetánokat a II és a III általános képlet általánosan -jól meghatározza. Ezekben a képletekben R1 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-, például metil-, etil-, izopropil-, és terc-butilcsoport, halogénatom, például fluor-, klór- vagy brómatom. Az n előnyösen 1—3-ig terjedő egész szám. R2 előnyösen egyenes vagy elágazó, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropil és terc-butilcsoport, előnyösen adott esetben egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport. Előnyösen a következő szubsztituensek fordulnak elő a találmány szerint előállított vegyületekben: halogénatom, előnyösen fluor-, klórvagy brómatom, egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluormetil- vagy fenilcsoport. A találmány szerinti eljárásban felhasznált II általános képletű karbinolok ismert vegyületek és a szokásos módon állíthatók elő. Például Friedel-Crafts reakcióban kapott ketonok alumínium-izopropilátos redukciója útján [vö. Izv. Akad. SSSR, 10, 1804 (1962) és Z. Obsc. Chim. 34 (3) 977 (1964)], illetve Meerwein-Ponndorf redukcióval [vö. Z. Org. Chim., 2 (7), 1288 (1966)]. A redukciót azonban más redukálószenei is végezhetjük, például nátrium-bórhidriddel. A ketont ezenkívül Grignard-reagensekkel is reagáltathatjuk [vö. J. Pharm. Sei. 59 (7), 1042 (1970)]. Az előállítás további módja a megfelelő aldehid reagáltatása Grignard reagenssel [vö. J. Pharm. Sei., 62 (6), 952 (1973) és J. Org. Chem. 36 (18), 2724 (1971)]. Példaképpen megemlítjük a következő II általános képletű, a találmány szerint felhasználható karbinolokat: (4-fenoxi-fenil)-2-(klórfenil)-hidroxi-metán bifenilil-fenil-hidroxi-metán [4-(4’-klórfenil)-fenil]-(4-etilfenil)-hidroxi-metán [4-(2’-metilfeniltio)-fenil]-(3-metoxifenil)-hidroxi-metán [4-(4’-brómfeniltio)-fenil]-(4-trifluormetilfenil)-hidroxi-metán [4-(2’-metil-4’-klórfenilszulfonil)-fenil](3-brómfenil)-hidroxi-metán [4-(4’-metoxifenoxi)-fenil]-terc-butil-hidroxi-metán, [4-(4’-trifluormetilfenil)-fenil]-terc-butil-hidroxi-metán, [4-(2’,4’,6’-triklórfeniltio)-fenil](4-terc-butilfenil)-hidroxi-metán, [4-(2’,6’-diklórfenoxi)-fenil]-fenil-hidroxi-metán [4-(2’,6’-diklórfenoxi)-fenil]-terc-butil-hidroxi-metán, [4-(2’,4’,6’-triklórfenoxi)-fenil]-fenil-hidroxi-metán, [4-(4’-klórfeniltio)-fenil]-(4-klórfenil)-hidroxi-metán, (4-feniltio-fenil)-íénil-hidroxi-metán (4-fenil-szulfonil-fenil)-fenil--hidroxi-metán, bifenilil-(3-metilfenil)-hidroxi-metán bifenilil-(3,5-dimetilfenil)-hidroxi-metán, bifenilil-(4-klórfenil)-hidroxi-metán, bifenilil-(2,4-diklórfenil)-hidroxi-metán, bifenilil-(4-brómfenil)-hidroxi-metán, bifenilil-(4-fluorfenil)-hidroxi-metán, bifenilil-(4-trifluormetilfenil)-hidroxi-metán, bifenilil-(4-metilszulfonilfenil)--hidroxi-metán, [4-(2’,4’-diklórfenil)-fenil]-fenil-hidroxi-metán, [4-(2’,4’,6’-triklórfenil)-fenil]-fenil--hidroxi-metán, [4-(4’-brómfenil)-fenil]-fenil--hidroxi-metán, [4-(2’,6’-diklórfenoxi)-fenil]-(44dórfenil)-hidroxi-metán, bifenilil-(3-trifluormetilfenil)-hidroxi-metán [4-(4’-klórfenil)-fenil]-(3-trifluor-metilfenil)-hidroxi-metán, [4-(4’-brómfenil)-fenil]-(3-trifluormetilfenil)-hidroxi-metán, [4-(2’,6’-diklórfenoxi)-fenil]-(3-trifluormetilfenil)-hidroxi-metán. A IV. általános képletű halogénmetánokat a szokásos módon állítjuk elő. Többek között a II. általános képletű karbinolok hidrogénkloriddal történő halogénezésével [J. Org. Chem. 36 (18), 2724 (1971)] vagy tianilldoriddal való reagáltatással (Izv. Akad. SSSR 10, 1804 (1962)] állítjuk elő. A találmány szerint felhasználható IV általános képletű halogénmetánokra a következő példákat adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
