172906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-amino-glükopiranozid származékok előállítására
15 172906 16 oldathoz keverés és jeges hűtés közben 1,1 g 2-klóretil-izocianátot és 1,08 g trietil-amint adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, miközben a reakció befejeződését tlc-vel ellenőrizzük. A reakcióelegyet ezután vákuumban 30 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk, majd a kapott kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk, amikor is 1,62 g (54,3%) mennyiségben a 168-170 C° olvadáspontú me t i 1 - N - karbamoil-N’-(2-klór-etil)-2-amino-2-dezoxi-/3-D-glükopiranozi dot kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [«]f>5 = -28,4° (konc.= 0,5%, oldószer víz). Elemzési eredmények a C)0Hi 9N206C1 képlet alapján (molekulasúly 298,72): számított: C =40,21%, H = 6,41%, N = 9,38%, Cl = 11,87%, talált: C =40,27%, H = 6,48%, N = 9,42%, 01 = 11,83%. Az előző bekezdésben ismertetett módon előállítható vegyületből 2,98 g-ot feloldunk 100 ml 1%-os kénsavoldatban, majd a kapott oldathoz keverés és jeges hűtés közben lassan 12 g 5%-os salétromsavoldatot adunk. A reakcióelegy keverését ezután 1 napon át folytatjuk, miközben a reakció befejeződését tlc-vel ellenőrizzük. A reakcióelegyet ezután vákuumban 30 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk, majd a kapott kristályos maradékot vízmentes metanolból átkristályosítjuk, amikor is 1,87 g (57,2%) mennyiségben a 152-154 0° (bomlik) olvadáspontú metil-N-karbamoil-N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozó-2-amino-2-dezoxi-0-D-glükopiranozidot kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [«fc* = -4° (konc.= 0,5%, oldószer víz). Elemzési eredmények a CioHigNjC^Cl képlet alapján (molekulasúly 327,72): számított: C = 36,65%, H = 5,54%, N= 12,82%, 01 = 10,82%. talált: C =36,71%, H = 5,54%, N = 12,78%, Cl = 10,89%. A példa szerinti vegyület az I. táblázatban említett a-anomerjéhez képest közel 110-120%-kal hatásosabb tumorgátlóként. 5 egymást követő napon intraperitoneálisan 12,5 mg/testsúlykg/nap dózisban beadva NFS, Ca-755, S-180A és EAC megbetegedésekkel szemben aktivitása ++ vagy +++. 5 egymást követő napon intraperitoneálisan 3.2 mg/testsúlykg/nap dózisban történő beadása esetén nem figyelhető meg ascites tumoros sejtek felhalmozódása S-180A és EAC sejtekkel implantált kísérleti állatokban. L—1210 ellen ugyanígy beadva a hat kísérleti állat közül négy él túl 60 napot és az ILS értéke 480%, 5 napon át orálisan 6.3 mg/testsúlykg/nap dózisban beadva a hat kísérleti állat közül három él túl 60 napot és az ILS értéke 385%, míg egyszeri intraperitoneális, 8-25 mg/testsúlykg dózbú beadás esetén mind a hat kísérleti állat 60 napot túlél és az ILS értéke 717%. Ez a vegyület sem vált ki diabéteszt és baktériumelleni hatást sem mutat. LDio dózisban beadva a vegyület perifériális fehérjesejt számlálási értéke 3, 8 és 15 nap után 5-20%-kal magasabb, mint az a-anomeré. Ebből az a következtetés vonható le, hogy ez a vegyület 5-20%-kal kevésbé toxikus a csontvelőre, mint az a-anomer. 5. példa 20 ml vízben feloldunk 1,93 g metil-6-amino-6- -dezoxi-a-D-glükopiranozidot, majd a kapott oldathoz 50 ml izopropanolt, ezután pedig szobahőmérsékleten élénk keverés közben cseppenként 1,2 g 2-klóretil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet ezután közel 2 órán át keverjük, miközben a reakció befejeződését tlc-vel (futtátószerként kloroform és etanol 3 :1 arányú elegyét használjuk) ellenőrizzük. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban 30 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk, majd a kapott kristályos maradékot vízmentes etanolból átkristályosítjuk, amikor is 1,71 g (57,3%) mennyiségben a 161-162 0° olvadáspontú metil-N-karbamoil-N’-(2- -klór-etil)-6-amino-6 -dezoxi-a-D-glükopiranozido t kapjuk. Fajlagos forgatóképessége Mb5 =+76,4° (konc.= 0,3%, oldószer metanol). Elemzési eredmények a Ci0Hi9N2O6Cl képlet alapján (molekulasúly 298,72): számított: C =40,21%, H = 6,41%, N = 9,38%, Cl = 11,87%, talált: C =40,28%, H = 6,45%, N = 9,32%, 01 = 11,92%. Az előző bekezdésben ismertetett módon kapott vegyületből 2,98 g-ot 80 ml jégecetben szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 0—5 C°-on élénk keverés közben 0,7 g nátrium-nitrit port adunk, amikor is halványsárga homogén oldat képződik. Az oldatot ugyanezen a hőmérsékleten 1 napon át keverjük, majd az 1. példában említett ioncserélőgyantát adjuk hozzá a nátriumionok eltávolítására. Az ioncserélőgyantát ezután kiszűrjük, majd jégecettel mossuk, ezt követően pedig a szűrletet és a mosófolyadékot összeöntjük. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, amikor is 0,296 g (9,05%) mennyiségben a 101-103 0° (bomlik) olvadáspont ú metil-N -karbamolil-N ’-(2-klór-etil)-N’-nitrozó-6-amino-dezoxi-a-D-glükopiranozidot kapjuk. Fajlagos forgatóképessége Mbs =73,2° (konc.= 0,3%, oldószer metanol). Elemzési eredmények a CioHjgNsC^Cl képlet alapján (molekulasúly 327,72): számított: C = 36,65%, H = 5,54%, N= 12,82%, 01 = 10,82%, talált: C = 36,59%, H = 5,48%, N= 12,91%, a = 10,75%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
