172906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-amino-glükopiranozid származékok előállítására
13 172906 14 162—163 C° olvadáspontú metil-N-karbamoil-N’-(2- -klór-etil)-2-amino-2 -dezoxi-a-D-glükopiranozidot kapjuk. Fajlagos forgatóképessége WÎ)3 = +95,5° (konc.= 0,5%, oldószer víz). Elemzési eredmények a CioH19N206C1 képlet alapján (molekulasúly 298,72): számítitott: C =40,21%, H = 6,41%, 10 N = 9,38%, Cl = 11,87%, talált: C =40,29%, H = 6,45%, N = 9,31%, Cl = 11,95%.-N,N’fN-(2-klór-etil)-karbamoil]-2,6-diamino-2,6-didezoxi-a-D-glükopiranozidot kapjuk. Tlc-ben kapott Rf értéke 0,78, fajlagos forgatóképessége [a]p° = + 69,6° 5 (konc.= 0,3%, oldószer metanol). Elemzési eredmények a Ci 3H24N4C)6C12 képlet alapján (molekulasúly 403,26): számított: C = 38,72%, H = 6,00%, N = 13,89%, Cl = 17,58%, talált: C =38,78%, H = 6,02%, N = 13,82%, Cl = 17,52. Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított vegyületből 2,98 g-ot feloldunk 40 ml 99%-os hangyasavban, majd a kapott oldathoz élénk keverés és jeges hűtés közben lassan l ,6 g nátrium-nitrit port adunk. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 4 órán át keverjük, majd 200 ml jéghideg vízbe öntjük és a vizes elegyhez keverés közben az előző példában említett ioncserélőgyantából 13 ml-t adunk. A keveréket ezután 20 percen át keverjük, majd az ioncserélőgyantát kiszűrjük, a szűrletet pedig vákuumban 30 C°ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A kapott kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. így 2,51 g (76,7%) mennyiségben a 144-146 C° (bomlik) olvadáspontú metil-N-karba moil-N’-(2-klór-etil)-N’-nitrozó-2-amino-2-dezoxi-a-D-glükopiranozidot kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]tf = + 102° (konc.= 0,5%, oldószer víz). Elemzési eredmények a CioHi8N307C1 képlet alapján (molekulasúly 327,72): Az előző bekezdésben ismertetett módon kapott 15 vegyületből 4,0 g-ot feloldunk 200 ml vízben, majd a kapott oldathoz 0—3 C°-on keverés és hűtés közben cseppenként 100 ml 0,25 n salétromossavoldatot adunk. Az utóbbi oldatot úgy állítjuk elő, hogy 0-3 C°-os vízben dinitrogén-trioxid gázt 20 buborékoltatunk át. A reakcióelegyet ezután az említett hőmérsékleten mintegy 30 órán át keverjük, majd liofüizáljuk. Az így kapott nyers kristályokat ezután etanolból átkristályosítjuk, amikor is 3,14 g (68,2%) mennyiségben a 25 135-137 C° (bomlik) olvadáspontú metil-di-NJM’-[N-(2-klór-etil)-N-nitrozó-karbamoil]-2,6-diamino-2,6- -didezoxi-a-D-glükopiranozidot kapjuk. Fajlagos forgatóképessége [a]bs = + 82° 30 (konc.= 0,3%, oldószer metanol). Elemzési eredmények a Ci 3H22N608C12 képlet alapján (molekulasúly 461,26): számított: C = 33,85% H = 4.81%, N = 18,22%, Cl = 15,37%, talált: C =33,91%, H = 4,83%, N = 18,27%, Cl = 15,32%. számított: C = 36,65%, H = 5,54%, N = 12,82%, Cl = 10,82%, talált: C =36,72%, H = 5,51%, N = 12,88%, Cl = 10,78%. 3. példa 40 ml 40%-os vizes etanolban feloldunk 1,92 g metil-2,6-diamino-2,6-didezoxi-a-D-glükopiranozidot, majd a kapott oldathoz keverés közben 20 C°-on 2,5 ml 2-klór-etil-izocianátot adunk. A reakció- 50 elegyet ezután 1 órán át keverjük, miközben a reakció befejeződését vékonyrétegkromatográfiásan (a továbbiakban: tlc, végrehajtásához szilikagél-lemezt, valamint futtatószerként kloroform és etanol 4: 1 arányú elegyét használjuk, a leírás 55 további részében a hordozót és a futtatószert csak abban az esetben említjük meg, ha eltérnek az itt közöltektől) ellenőrizzük. A reakcióelegyet ezután vákuumban 30 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk, majd a kapott maradékot 60 etanolból kristályosítjuk. így 2,52 g mennyiségben 158—162 C° olvadáspontú nyers kristályokat kapunk. Ezeket a kristályokat azután izopropanolból átkristályosítjuk, amikor is 2,17 g (53,8%) mennyiségben a 176-178 C° olvadáspontú metil-di- 65 A példa szerint előállított vegyületnek az I—III. 40 táblázatokban összefoglalt vizsgálatok szerint vizsgált farmakológiai jellemzői az alábbiak: ha öt egymást követő napon BDFi törzsbeli egereknek intraperitoneálisan 8,5 mg/testsúlykg/nap dózisban adjuk be, akkor az NFS, Ca-755, S-180A és 45 EAC tumorokkal szemben hatásossága ++ vagy *->■*. L—1210 ellen öt egymásutáni napon intraperitoneálisan 2,2 mg/testsúlykg/nap dózisban megfigyelhető, hogy a hat kísérleti állat közül három 60 napnál tovább életben marad és az ILS értéke 400%, 4,5 mg/testsúlykg/nap orális dózis esetében a hat kísérleti állat közül három 60 napnál tovább életben marad és az ILS értéke 370%, míg egyszeri 7—15 mg/testsúlykg intraperitoneális beadású dózis esetében mind a hat kísérleti állat túléli a 60 napos kísérleti periódust és az ILS értéke 717%. Továbbá ez a vegyület sem vált ki diabéteszt és mentes baktériumelleni hatástól, mig a csontvelőre kifejtett toxicitása kisebb, mint a CCNU-é és közel azonos a GCNU toxicitásával. 4. példa Víz és izopropanol 3 :20 arányú elegyéből 55 ml-ben feloldunk 2,29 g metil-2-amino-2-dezoxi-0-D-glükopiranozid-hidrokloridot, majd a kapott 7
