172841. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminokarbonsavészterek előállítására
6 L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2- -szukcinimidoetüészter, L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2- -acetoxietilészter, L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2- 5 -benzamidoetilészter, L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-naftalimidometilészter, L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2- -acetamidoetilészter, 10 L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-3- -acetamidopropilészter, L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2- -metiltioetilészter, L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-2- 15-metoxietilészter. Az „aprotikus oldószer” kifejezés szintén jól ismert a szerves kémiában jártas szakemberek számára és olyan anyagra utal, amely folyékony 20 halmazállapotú a reakció körülményei között, legalább is részben oldja a reaktánsokat, valamint nem hajlamos protonfelvételre vagy protonleadásra. Bár az aprotikus oldószert a kívánt reakcióhoz legmegfelelőbbek közül választhatjuk ki, legtöbb- 25 szőr dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot, hexamedl-foszforsavamidot, tetrametil-karbamidot vagy acetonitrilt vagy ezek keverékeit használjuk. Különösen előnyösen oldószerként dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot használunk. 30 A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Ha valamely vegyület előtt L-konflgurációt jelzünk, az annyit jelent, hogy a vegyület lényegében tiszta L-izomer 35 (azaz több mint 99,9%-os tisztaságú). 2-Metil-3-fenil-alanin-p-nitrobenzilészter-fumarátsó előállítása 895 mg (5,0 millimól) D,L-2-metil-3-fenil-alanin és 1,1 g (5,1 millimól) p-nitro-benzil-bromid 10 ml 45 dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 20-25 C°-on 22 órán át keverjük, majd a dimetil-szulfoxidot 50-50 ml dietiléterrel végzett háromszori átkeverés és dekantálás útján eltávolítjuk. A maradékot feloldjuk 10 ml vízben, a vizes oldathoz addig 50 adunk szilárd nátrium-karbonátot, míg az oldat pH-értéke 8 lesz, majd a vizes oldatot 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a nátrium-szulfátot kiszűrjük és a szűrletet 55 csökkentett nyomáson (15—20torr) 35—40C°-on bepároljuk. így 1,1 g nyers terméket kapunk olaj formájában. Az olajat 15 ml dietiléterben feloldjuk, majd az éteres oldatot először 10 ml In sósavoldattal, majd 10 ml vízzel extraháljuk. A 60 vizes extraktumokat összeöntjük, majd addig adunk a kapott vizes oldathoz szilárd nátrium-karbonátot, míg pH-értéke 8 lesz. A kivált oldhatatlan szerves anyagot 15 ml etil-acetátba extraháljuk. A szerves extraktumot ezután 10 ml vízzel mossuk, majd 65 vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, a nátrium-szulfát kiszűrése után pedig csökkentett nyomáson (15-20 torr) 35-40 C°-on bepároljuk, így az észterbázist kapjuk viszkózus olaj formájában. A bázist ezután a kristályos fumarátsóvá konvertáljuk 0,5 g fumársawal 50 ml 80% etanol — 20% etil-acetát elegyben, a csapadékot hexánnal kicsapva. Etanol és etil-acetát elegyében végzett feloldás, majd hexánnal végzett kicsapás útján a kapott anyagot még kétszer átkristályosítva 52%-os hozammal a cím szerinti vegyület analitikailag tiszta mintáját kapjuk, amelynek olvadáspontja 157,7-160,7 C°. Elemzési eredmények a C34H36N408 • C4H404 képlet alapján: számított: C =61,28% H =5,41%, N = 7,52%, talált: C =61,33%, H=5,39%, N = 7,58%. 2. példa L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-pivaloiloximetilészter-hidroklorid előállítása 0,95 g (4,0 millimól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2- -metil-aianin-szeszkvihidrát és 0,61 g (4,06 millimól) pivaloiloximetil-klorid 5 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát 20—25 C°-on 23 órán át keverjük, majd az oldatot 10 ml vízzel hígítjuk és átbocsátjuk olyan oszlopon, amely 5 g enyhén bázikus anioncserélőgyantát tartalmaz. Ezután vízzel eluálunk és a pozitív vas(III)-klorid teszt eredményeket adó frakciókat összeöntjük, majd átbocsátjuk olyan oszlopon, amely 3 g enyhén savas kationcserélőgyantát tartalmaz. A reagálatlan L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-aIanint desztillált vízzel eluáljuk addig, míg negatív vas(III)-klorid teszt eredményt kapunk, majd a kívánt észtert 1 n ecetsavval eluáljuk. Az észtert tartalmazó 50 ml-nyi frakció (pH-ja az eluálás után 3,2) PH-értékét 1 n sósavval 2,0-ra beállítjuk, majd a frakciót 0,1-0,3 torr nyomáson 20 órán át liofilizáljuk, amikor is 31%-os hozammal a cím szerinti vegyületet kapjuk ecetsavszolvátja formájában. Elemzési eredmények a Ci 6H23N06 • HC1■» • I/3C2H4O2 képlet alapján: számított: C =52,11%, H =6,69%, N = 3,58%, talált: C =52,11%, H =6,49%, N = 3,73%. 3. példa L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-metil-alanin-szukcinimidometilészter-hidrobromid előállítása 1,20 g (5,05 millimól) L-3-(3,4-dihidroxi-fenil)-2- -metil-alanin-szeszkvihidrát és 0,96 g (5 millimól) 3
