172827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-alkoholok és észtereik előállítására
11 172827 12 karbonát-oldat és 50 ml metanol elegyét 4 órán át keverés közben visszafolyatással melegítjük. A metanolt vákuumban eltávolítjuk, a keverékhez 100 ml vizet adunk, dietiléterrel extraháljuk, és az extraktumot magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, 13,3 g 2-(7-hidroxi-heptil)- 3-oxo-ciklopentán-karbonitrilt kapunk, fp = 144-182 C°/0,15 Hgmm, nés= 1,4795. (C) 7-Ciano-6-(7-hidroxi-heptil)-l,4- -dioxa-spiro[4,4]nonán 20 g 2-(7-hidroxi-heptil)-3-oxo-ciklopentán-karbonitril, 5,6 g etilénglikol, 1 g p-toluolszulfonsav és 160 ml benzol keverékét 3,5 órán át visszafolyatással melegítjük, miközben a vizet folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, vízmentes nátriumkarbonátot adunk hozzá, és nátriumkarbonát rétegen megszűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, így 19,3 g 7-ciano-6-(7-hidroxi-heptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonánt kapunk, amelynek forráspontja 166-182 C°/0,1 Hgmm. Ezt a terméket használjuk kiindulási anyagként a következő lépésben, egy alikvot részét analízis céljából 177-179 C^/O.l Hgmm-en desztilláljuk. Az analízis a C15H25NO3 képletre: számított: C =67,37%, H =9,42%, N = 5,24%, talált: C =67,1%, H =9,2%, N = 4,89%. (D) 7-Formil-6-(7-hidroxi-heptil)-l ,4- -dioxa-spiro[4,4]nonán 43,2 g 7-ciano-6-(7-hidroxi-heptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonán 432 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához 10—15 C°-on, gyors keverés közben hozzáadjuk 53 g diizobutil-alumíniumhidrid 145 ml vízmentes benzollal készített oldatát. A reakcióelegyet még 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd IS C° alatti hőmérsékleten 1 liter 2 n vizes ecetsavhoz adjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 25,3 g 7-formil-6-(7-hidroxi-heptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonánt kapunk. Fp. = 164—200 C°/0,04-0,05 Hgmm, nmax: 1710, 2700 cm"1 (folyékony film). (E) 6-(7-Hidroxi-heptil)-7-(4-metü-3-oxo-okt-1 -transz-enil)-l ,4-dioxa-spiro[4,4]nonán 3,88 g 7-formil-6-(7-hidroxi-heptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonán és 6,0 g 2-metilhexanoil-metilén-trifenilfoszforán keverékét 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban nitrogénatmoszférában 18 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot petroléterrel (fp. = 60-80 C°) eldörzsöljük, 0 C°-on állni hagyjuk, a trifenilfoszfinoxidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 5,56 g 6-(7-hidroxi-heptil)-7-(4-metil-3-oxo-okt-l -transz-enil)-l ,4-dioxa-spiro[4.4] nonánt kapunk. nmax; 1620,1660 cm'1. A kiindulási anyagként használt 2-metilhexanoil-metilén-trifenilfoszforánt a következőképpen állítjuk elő: 49,4 g 1 -klór-3-metilheptán-2-on és 79,5 g trifenilfoszfin 250 ml kloroformmal készített oldatát nitrogénnel telítjük, és éjszakán át nitrogénatmoszférában visszafolyatással melegítjük. A kloroformot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot, a nyers 3-metil-2-oxo-heptil-trifenilfoszfónium-kloridot részletekben 109 g nátriumkarbonát 1500 ml vízzel készített oldatához adjuk, és a reakcióelegyet 24 órán át erélyesen keverjük. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk, és az éteres extraktumokat magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot lehűtjük, és petroléterrel (fp. = 60-80 C°) eldörzsöljük, így 35,2 g 2-metilhexanoil-metilén-trifenilfoszforánt kapunk, amelynek olvadáspontja 107—109 C°. A kiindulási anyagként használt l-klór-3-metilheptan-2-ont a következőképpen állítjuk elő: 24 g diazometán 600 ml dietiléterrel készített oldatához -40 C°-on 42,5 g 2-metilhexanoil-kloridot csepegtetünk, és az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután teljes telítésig sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton, majd tört jeget adunk hozzá, amíg kb. 1 liter vizes oldatot kapunk. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 49,5 g l-klór-3-metil-heptan-2-ont kapunk, amelynek forráspontja 100—110 C°/13 Hgmm. Egy másik módszer szerint a 6-(7-hidroxi-hept il)-7 -(4-metil-3o xo-okt -1 -transz-enil)-l ,4-dioxa-spiro[4.4] nonánt a következőképpen állítjuk elő: 5,1 g dimetil-l-3-metil-l-2-oxo-heptil-foszfonátot (a 7 203 126 sz. holland szabadalmi bejelentés szerint előállítva) 20 ml tetrahidrofuránban keverés közben, szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában 0,52 g nátriumhidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, amíg a hidrogénfejlődés megszűnik, majd 5,1 g 7-formil-6- -(7-hidroxi-heptil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonán 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, majd jégecettel 4 pH-értékre savanyítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléterrel eldörzsöljük és szűrjük. A szűrletet vizes nátriumkarbonát-oldattal, illetve vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert eltávolítva 7,6 g nyers 6-(7-hidroxi-heptil)-7-(4-metü-3-oxo-okt-l-trangz-enil)-l,4-dioxa-spiro[4,4]nonánt kapunk. vmax folyékony film): 3450, 1680, 1660, 1620, 1380, 1040 dm-1. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használhatjuk a következő lépéshez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
