172827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-alkoholok és észtereik előállítására
9 172827 10 A szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületeknek a már említett kiralitás-centrumok következtében létrejövő izomer alakjai ismert módszerekkel szétválaszthatok. / így például a diasztereomer alakok szétválaszthatok 5 kromatográfiával, szelektív adszorpcióval oldatokból, vagy gőzfázisból megfelelő adszorbenseken, vagy a megfelelő oldószer-rendszerekből végzett frakcionált kristályosítással. À találmány szerint előállított I általános 10 képletű vegyületek közül kiváltképpen előnyösek azok, amelyek az alábbi feltételeknek megfelelnek: (a) Y a III általános képletű csoport, ahol R6 metilcsoportot jelent, 15 (b) R2 a II általános képletű csoport, ahol R4 metilcsoportot jelent, (c) R2 fenoximetilcsoportot jelent. 20 Kiváltképpen fontosak az alábbi vegyületek: 7-[2-(3-hidroxi-3-metil-okt-l-transz-enil)-5-oxo-ciklopentilj-heptanol, 7-[ 2-(3-hidroxi-4-fenoxi-but-1 -enil)-5- 25-oxo-<áklopentil]-heptanol, 7-[2-(3-hidroxi-3-metil-4-fenoxi-but-1 - -enil)-5-oxo-ciklopentil]-heptanol, 7-[ 2-(4-metil-3-oxo-okt-l -enü)-5 -oxo-ciklopentilj-heptanol, 30 7-[2-(3-hidroxi-4-metil-okt-1 -enil)-5- -oxo-ciklopentil]-heptanol. A találmány szerinti eljárást közelebbről a példák szemléltetik. 35 1. példa 7-[2-(4-Metil-3-oxo-okt-1 -transz-enil)-5 -oxo- 40 -ciklopentilj-heptanol (A) 2-(7-Hidroxi-heptil)-ciklopent-2-en-l-on 45 22 g 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptanal és 21,4 g 1-morfolino-ciklopentén, vagyis a ciklopentanon morfolin-enaminja keverékét 25 ml benzolban 12 órán át nitrogénatmoszférában visszafolyatással melegítjük, miközben a vizet Dean-Stark feltéttel 50 folyamatosan eltávolítjuk. A keverékhez 10 ml benzolt, majd cseppenként 28 ml 18%-os sósavat adunk, és 2 órán át keverjük. A szerves fázist elkülönítjük és bepároljuk. A maradékhoz 72 ml tömény sósavat és 300 ml butanolt adunk. A 55 keveréket 1 órán át 100C°-on melegítjük, majd bepároljuk, ekkor olajat kapunk. Az olajhoz dietilétert adunk, az éteres oldatot nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával, majd vizzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárolog- 60 tatjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így kapjuk a 2-(7-hidroxi-heptü)-ciklopent-2-en-l-cnt, a hozam ll,7g. A lennék forráspontja 125-170 C°/0,15 Hgmm, iir>s= 1,490, \nax= 228 nm (etanol). 65 A fenti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptanalt a következőképpen állíthatjuk elő: 284 g 7-hidroxi-heptán-nitril és 10 csepp tömény sósav elegyéhez keverés közben 40 C°-on 272 g 3,4-dihidro-2H-piránt csepegtetünk. A hőmérsékletet 65 C°-ra hagyjuk emelkedni, és 1 órán át a reakciókeveréket ezen a hőmérsékleten hagyjuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és 500 ml benzolt adunk hozzá. Az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. 411 g 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptán-nitrilt kapunk. Fp. = 100-130 C°/0,1 Hgmm, nj,s= 1,455. 20,6 g 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptán-nitril 200 ml vízmentes dietiléterrel készített oldatához keverés közben 10 C°-on 50 ml vízmentes benzolban oldott 19,4 g diizobutil-alumíniumhidridet csepegtetünk. Az oldatot 10C°-on 30 percig keverjük, majd 0 C°-on 300 ml 2 n vizes kénsavhoz adjuk. A reakciókeveréket 30 percig 30 C°-on melegítjük, majd nátriumkloriddal telítjük, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist dietiléterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 12,7 g 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptanalt kapunk, amelynek forráspontja 78-106 C°/0,1 Hgmm, n&s= 1,456. A fenti eljárást elvégezhetjük úgy is, ha a 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptanalt 7-hidroxi-heptanallal [amit úgy állítunk elő mint a 7-(2-tetrahidropiraniloxij-heptanalt, de a 7-(2-tetrahidropiraniloxi)-heptán-nitril helyett 7-hidroxi-heptán-nitrilt használunk] helyettesítjük. A 7-hidroxi-heptanalt előnyösen egy lépésben előállíthatjuk aleuritsavból az alábbi eljárással: 100 g aleuritsavhoz 660 ml vízben oldott 13,2 g nátriumhidroxidot adunk, és a szuszpenziót 0—10C°-on keverjük. A nátrium-aleuritát így kapott szuszpenziójához 800 ml vízben oldott 80 g nátriumpeijodátot adagolunk 1 óra alatt, miközben a hőmérsékletet nem engedjük 15 C° fölé emelkedni. Ezután a keverékhez 200 ml diklórmetánt adunk, és 15 C°-on további 2,5 órán át keverjük. Ezt követően erélyes keverés közben további 300 ml diklórmetánt és 100 ml telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk a keverékhez. A kivált nátriumjodátot kiszűrjük, és a diklórmetános fázist elkülönítjük. A vizes fázist 500 ml diklórmetánnal mossuk, és az egyesített diklórmetános extraktumokat vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A diklórmetánt vákuumban 40 C° alatt eltávolítva 43 g 7-hidroxi-heptanalt kapunk, vmax'- 3400, 2700, 1700 cm'1. (B) 2-(7-Hidroxi-heptil)-3-oxo-ciklopentán-karbonitril 17 g 2-(7-hidroxi-heptil)-ciklopent-2-en-l-on, 8,5 g aceton-ciánhidrin, 8 ml 6%-os, vizes nátrium-5
