172827. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-alkoholok és észtereik előállítására
3 172827 4 összes izomerének és ezek keverékeinek, amelyek a 8- vagy 12-helyzetű oldalláncokat transz-konfigurációban tartalmazzák, az előállítása a találmány oltalmi körébe tartozik. A ciklopentán-gyűrű 8- és 12-helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó csoportok előnyösen ugyanolyan konfigurációban vannak, mint a természetes prosztaglandinokban, vagyis a-, illetve (3-konfigurációban. A leírásban — ha más megjelölés nincs - az alkilcsoportok el nem ágazó vagy elágazó láncűak és 1—6 szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal, így a hasonló sorba tartozó természetes prosztaglandinok tulajdonságaival rendelkeznek. A vegyületek gátolják a gyomorsav kiválasztását, csökkentik a vérnyomást, hörgőtágító hatásúak, stimulálják a méh összehúzódását, csökkentik a vér koleszterin- és zsírtartalmát és stimulálják a luteolízist. így például a vegyületek laboratóriumi ellenőrző kísérletekben a patkányoknál pentagasztrinnal előidézett gyomorsavkiválsztást 50-100%-ban gátolják, a vegyületeket 1,0-100 pg/kg állati testsúly/perc dózisban hígított vizes alkoholos oldat alakjában [amely nátriumkloridot (kb. 0,9 súly/térf.%) és kismennyiségű nedvesítőszert, például Tween 80-at tartalmaz] orálisan beadva. Közelebbről: a pentagasztrin által előidézett gyomorsav-kiválasztást 50%-ban gátolta patkányoknál 40 pg/kg állati testsúly/perc dózisban a 7-[2-(3-hidroxi-4-metil-okt-l-transz-enil)-5-oxo-cikíópentil]-heptanol és 6,0 pg/kg állati testsúly/perc dózisban a 7-[2-(3-hidroxi-3- -metil-okt-1 -transz-enil)-5-oxo-ciklopentil]-heptanol. Egy másik laboratóriumi kísérletben a találmány szerint előállított vegyületeket tartalmazó aeroszolok hatását figyeltük meg öntudatnál levő tengerimalacokon. A tengerimalacokat egy találmány szerinti vegyületet tartalmazó aeroszol hatásának tettünk ki folyamatosan 3 percig, majd 30 mp szünet után az állatokat vizes hisztamin-oldatból (2 mg/ml) fejlesztett, hörgőösszehúzó hisztamin-aeroszól hatásának tettük ki, és feljegyeztük az időt, ami a görcs beállásáig eltelt („preconvulsion time”). Ezután az I általános képletű vegyületeket különböző koncentrációban tartalmazó oldatokkal kapott eredményekből matematikailag kiszámítottuk, hogy az I általános képletű vegyületeknek az aeroszol fejlesztésére szolgáló oldatban milyen koncentrációban kell jelen lenni, hogy a görcs beállásáig eltelt időt 100%-ban növeljék. így például kiszámítottuk, hogy 142 pg/ml 7-[2-(3-hidrox i - 4 - me til-okt-1 -transz-enil)-5-oxo-ciklopentil]-heptanolt tartalmazó vizes oldatból fejlesztett aeroszollal előkezelt állatokban a görcs beállásáig eltelt idő találmány szerinti vegyületet nem tartalmazó, hasonló aeroszollal előkezelt kontroll állatoknál eltelt idővel összehasonlítva 100%-os növekedést mutat. A következő laboratóriumi kísérletekben patkányokat 7 napon át 0,5 súly/súly% koleszterint és 0,25 súly/súly% kólsavat tartalmazó étrendben tartottuk. Az utolsó 3 napon néhány patkánynak orálisan beadtuk a 7-[2-(3-hidroxi-4-metil-okt-l-transz-enil)-5-oxo-cíklopentil]-heptanolt hígított (1 térf./térf.%os) vizes alkoholos oldatban, napi 100 pg hatóanyag/kg állati testsúly dózisban, míg a többi kontrollállat csupán a vizes alkohol vivőanyagot kapta. A 7. nap végén a kezelt állatok vérének koleszterin-szintje 33%-kal, és triglicerid-szintje 43%-kal volt alacsonyabb mint a kontroliállatoké. Ismét más laboratóriumi kísérletekben a 7-[2-(3- -hidroxi-4-fenoxi-but-1 -transz-enil)-5-oxo-ciklopentil]-heptanol vemhes hörcsögök több mint 50%-ánál luteolízist idézett elő, ha a vegyületet 2 mg/kg állati testsúly dózisban, hígított (1 térf./térf%-os) vizes alkoholos oldatban se. beadtuk. A fenti kísérletek ismertetésénél név szerint említett vegyületekhez hasonlóképpen más találmány szerinti vegyületek is megfelelő hatást mutattak a fenti laboratóriumi kísérletekben. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli módja szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R1 hidrogénatom, és R2, X és Y a fenti jelentésűek íúgy állítjuk elő, hogy savas hidrolízisnek vetünk alá egy V általános képletű vegyületet, a képletben: R2 és X a fenti jelentésűek, Y1 jelentése Y fenti jelentésével azonos, az R9 szimbólumok jelentése együtt képezett szubsztituálatlan etilén-kötés, és R10 hidrogénatom, vagy ha Y1 a III általános képletű csoport, ahol R6 alkilcsoport és R7 hidrogénatom, az —OR10 csoport adott esetben a továbbiakban egy —OR11 -nek nevezett csoport, amely a Grignard-reagenssel szemben viszonylag közömbös, de kívánt esetben könnyen hidrolizálható hidroxilcsoporttá, ahol R11 trimetilszilil-csoportot jelent, akkor az Y1 által képviselt III általános képletű csoport hidroxilcsoportja adott esetben Grignard-köztitermék komplex alakjában van jelen, vagyis az -OMgZ1 általános képlettel jellemezhető, ahol Z1 halogénatom, például bróm- vagy jódatom. A hidrolízis legmegfelelőbb reakciókörülményei néhány kísérlettel könnyen meghatározhatók, ezek az V általános képlet különböző szimbólumainak a jelentésétől függnek. Ha az R10 szimbólum az R11 csoportot jelenti, és kiváltképpen ha a III általános képlet hidroxilcsoportja az -OMgZ1 alakban van jelen, akkor a hidrolízist előnyösen fokozatosan hajtjuk végre: először az -OMgZ1 csoportot (ha jelen van) hidroxilcsoporttá, majd a -C(OR9)2- csoportot oxocsoporttá hidrolizáljuk, végül az előállítani kívánt I általános képletű vegyületet izoláljuk. Adott esetben, de nem feltétlenül a fokozatos hidrolízis mindegyik lépése után izoláljuk a hidrolízis termékeit. Az -OMgZ1 csoportot (ha jelen van) előnyösen vizes ammóniumklorid-oldattal, szobahőfok alatti hőmérsékleten, például kb. 0C°-on hidrolizáljuk hidroxilcsoporttá. Az -OR11 csoport hidrolízisét hidroxilcsoporttá - a -C(OR9)2- csoport oxocsoporttá történő egyidejű hidrolízise nélkül — előnyösen vizes, kevés szénatomos alkanolban, például vizes metanolban, előnyösen kismennyiségű szerves sav, például jégecet jelenlétében, szobahőmérsékleten végezzük. Másrészt, az -OR11 csoport hidrolízisét hidroxilcsoporttá és a -C(OR9)2- csoport egyidejű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
