172820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiofénszármazékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 172820 14 Tekintet nélkül a készítmény megjelenési formájára, a gyógyászati készítmény az (I) általános képletű vegyületeknek legalább egyikét, illetve annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza a szokásos hordozókkal együtt, melyek lehetnek például: tej, cukor, keményítő, talkum, magnéziumsztearát, polivinil-pirrolidon, alginsav, szilikagél és illatosító anyagok. A találmányt a következő példákon mutatjuk be: 1. példa 2-Izopropil-3-(3,5-dimetil-4-7-di-n-propilaminopropoxi-benzoil)-benzo[b]tiofénoxalát. a) 2-izopropil-3-(3,5-dimetil-4-7-bróm-propoxi-benzoil)-benzo[b]tiofén előállítása. Mechanikus keverővei és csepegtető tölcsérrel ellátott fél literes edénybe 32,5 g (0,1 mól) 2-izopr o p il - 3 -(3,5-dimetil-4-hidroxi-benzoil)-benzo[b ]tiofént és 28 g (0,2 mól) vízmentes káliumkarbonátot keverünk el 200 ml dimetilformamiddal. Keverés közben 35 ml (0,5 mól) 1,3-dibróm-propánt adunk hozzá, és a keverést 20 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután a keveréket víz és éter elegyével extraháljuk. A vizes és organikus fázist dekantálással elválasztjuk, az éteres fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, majd az 1,3-dibrómpropán feleslegének eltávolítása végett gondosan bepároljuk. A kapott olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. így 42,7 g 2-izopropil-3-(3,5-dimetil-4-7-bróm-propoxi-benzoil)-benzo[b]tiofént kapunk. Kitermelés 96%. A fent leírt eljárással megfelelő kiindulási anyagokat használva 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-7-bróm-propoxi-benzoil)-benzo[b]tiofént állíthatunk elő. A nem átkristályosított termék olajszerű anyag. b) 2-izopropil-3-(3,5-dimetil-4^y-di-n-propilaminopropoxi-benzoil)-benzo[b]tiofénoxalát előállítása. Hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 250 ml-es edénybe helyezzük 8,9 g (0,02 mól) 2-izopropil-3-(3,5-dimetil-4-'y-bróm-propoxi-benzoil)-benzo[b]tiofén 80 ml benzolos oldatát, és 14 ml (0,1 mól) di-n-propilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és vákuum alatt gondosan desztilláljuk, hogy a di-n-propilamin feleslegét eltávolítsuk. A kapott olajos maradékot vízmentes éterben oldjuk és oxálsav éteres oldatát adjuk hozzá. Ekkor csapadék formájában 2,4 g 2-izopropil-3-(3,5-dimet i 1 -4-7-di-n-propilaminopropoxi-benzofl)-benzo[b ]tiofénoxalát válik ki. Kitermelés 22,5%. Olvadáspont 86 C° (etilacetátos átkristályosítás után). A fent leírt eljárást követve és a megfelelő kiindulási anyagokat használva az alább felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő: Vegyület Olvadáspont (etilacetátos 2-izopropil-3-(3,5-dimetil-4-7-di- átkristályosítás metilaminopropoxi-benzoil)-benzo[b] után) tiofénoxalát 173 c° 2-izopropil-3-(3,5 -dimetil-4-7'-dietilaminopropoxi-benzoil)-benzo[b] tiofénoxalát 132 C° 2-metil-3-(3,5-dimetil-4-7-di-n-butilaminopropoxi-benzoil)-benzo[b] tiofénoxalát 128 C° 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-,y-di-n-butilaminopropoxi-benzoil)-benzo[b] tiofénoxalát 127 C° 2-n-propü-3-(3,5-dimetil-4-7-di-n-butilaminopropoxi-benzoil)--benzo[b]tiofénoxalát 119 C° 2 -izopropil-3-(3,5 -dimet il-4-y-di-n-butilaminopropoxi-benzoil)benzo[b]tiofénoxalát 130 C° 2. példa 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-<y-di-n-butilaminobutoxi--benzoil)-benzo[b]tiofénoxalát. a) 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-cj-bróm-butoxi-benzoil)-benzo[b]tiofén előállítása. Mechanikus keverővei és csepegtető tölcsérrel ellátott 250 ml-es edénybe 15,5 g (0,05 mól) 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-hidroxi-benzoü)-benzo[b]tiofént és 14 g (0,1 mól) vízmentes káliumkarbonátot keverünk el 150 ml dimetilformamiddal. Keverés közben 30 ml (0,25 mól) 1,4-dibróm-butánt adunk hozzá, és folyamatosan keveijük 20 órán keresztül, szobahőfokon. A reakcióelegyet ezután víz és éter elegyével extraháljuk, az organikus fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, majd óvatosan desztilláljuk, hogy az 1,4-di-brómbután feleslegét eltávolítsuk. A kapott olajos maradékot vízüveggel töltött oszlopon kromatografáljuk. 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-cj-di-n-butilaminobutoxi-benzoil)-benzo[b]tiofénoxalát előállítása. Hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 250 ml-es edénybe, 4,45 g (0,01 mól) 2-etil-3-(3,5- -dimetil—4-o>bróm-b utoxi-benzoil)-benzo[b Jtiofén 60 ml benzolos oldatát helyezzük. Ehhez az oldathoz 6,4 g (0,05 mól) di-n-butilamint adunk hozzá és a kapott keveréket 20 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk, az organikus fázist megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A kapott olajos maradékot víz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
