172820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiofénszármazékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 172820 16 mentes éterben oldjuk, és oxálsav éteres oldatát adjuk hozzá. Ekkor csapadék formájában 2,3 g 2-etil-3 -( 3,5-dimetil-4-w-di-n-butilaminobutoxi-benzoil)-benzo[b]tiofénoxalátot kapunk. Kitermelés 40%. Olvadáspont 75 C° benzolból történő átkristályosítás után. A fent leirt eljárás segítségével és a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alább felsorolt vegyületeket állíthatjuk elő: Vegyidet Olvadáspont 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-<j-dietil- 142 C° aminobutoxi-benzoil)-benzo[b] (metanol/aceton) tiofénoxalát 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-a;-di-n- 66 C° propilaminobutoxi-benzoil)-benzo[b] (benzol) tiofénoxalát 3. példa 2-etil-3-( 3,5 -dimetil-4- cu-di-n-butilaminopentoxi-benzoü)-benzo[b]tiofénoxalát. a) 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-a>-bróm-pentoxibenzoil)-benzofbjtiofén előállítása. Mechanikus keverővei és csepegtető tölcsérrel ellátott 250 ml-es edénybe 9,3 g (0,03 mól) 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-hidroxi-benzoil)-benzo[b]tiofént és 10 g (0,06 mól) vízmentes káliumkarbonátot helyezünk 100 nd dimetilformamidban. Keverés közben 23 ml (0,15 mól) 1,5-dibróm-pentánt adunk hozzá, és a keverést 20 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Ezután víz és éter keverékét adjuk a reakdóelegyhez, a fázisokat elkülönítjük és a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és óvatosan desztilláljuk úgy, hogy a felesleges 1,5-dibróm-pentánt eltávolítsuk. Az így kapott olajos maradékot száraz oszlopos kromatográfiával tisztítjuk, ahol az adszorbens sadlikagél. b) 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-odi-n-butilanünopentoxi-benzo3)-benzo[b]tiofénoxalát előállítása. Hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 100 ml-es edénybe 3,4 g (0,0074 mól) 2-etil-3{3,5- -dimetil-4-obrómpentoxi-benzoÜ)-benzo[b]tiofén 40 ml benzolos oldatát helyezzük. Az oldathoz 6,5 ml di-n-butilamint adunk hozzá, és a keveréket 24 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcióé legyet ezután vízzel mossuk, a szerves fázist megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A kapott olajos maradékot vízmentes éterben oldjuk, majd oxálsav éteres oldatát adjuk hozzá, amikor csapadék formájában kiválik 0,97 g 2-etfl-3-(3,5-dimetil-4-co-di-n-butikminopentoxi-benzoil)-benzo[b]-tiofénoxalát. Kitermelés 22%, olvadáspont 73 C° benzolból történt átkristályosítás után. & A fent leírt eljárással a megfelelő kiindulási anyagokat használva az alábbi vegyületet állíthatjuk elő: Vegyület Olvadáspont 2-etil-3-(3,5-dimetU-4-co-di-n- 108 C° propilanünopentoxi-benzoil)-benzo (benzol) [bjtiofénoxalát 4. példa 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-oo-di-n-propilaininohexiloxi--benzoil)-benzo[b]tiofénoxalát. a) 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-co-bróm-hexiloxi-benzoil)-benzo[b]tiofén előállítása. Mechanikus keverővei és csepegtető tölcsérrel ellátott 250 ml-es edénybe 9,33 g (0,03 mól) 2-etÜ- 3 -( 3,5 -di metil-4-hi droxibenzoü)-benzo[bJtiofént, 10 g (0,06 mól) vízmentes káliumkarbonátot és 100 ml dimetüformamidot helyezünk. Keverés közben 23 ml (0,15 mól) 1,6-dibróm-hexánt adunk hozzá, és éter keverékét adjuk ezután hozzá, majd a képződött szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, aztán óvatosan desztilláljuk az 1,6-dibróm-hexán feleslegének dtávolítása céljából. A kapott olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. b) 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-co-di-n-propilaminohexiloxi-benzoil)-benzo[b]tiofénoxalát előállítása. Hűtővel és csepegtető tölcsérrel dlátott 100 ml-es edénybe 3,9 g (0,0082 mól) 2-etil-3-(3,5- -dimetil-4cj-bróm-hexiloxi-benzoil)-benzo[b]tiofén 40 ml benzolos oldatát helyezzük. Az oldathoz 6,1 ml (0,041 mól) di-n-propilamint adunk, majd a keveréket 24 órán át melegítjük vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A reakcióelegyet ezután vízzel mossuk és az organikus fázist megszárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot vízmentes éterben feloldjuk, majd dxálsav éteres oldatát adjuk hozzá, és így csapadék formájában 2 g 2-etü-3-(3,5- -di me til -4-cu-di- n-propilaminohexiloxi-benzoil)-benzo[b]tiofénoxalátot kapunk. Kitermelés 54%, Olvadáspont 65 C°. A fent leírt eljárással a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-w-di-n-butilaminohexiloxi-benzoil)-benzo[b]tiofénoxalátot állíthatunk elő, amely benzolból való átkristályosítás után 92 C°-on olvad. 5. példa 2-etil-3-(3,5-dimetil-4-7-di-n-butilaminopropoxi--benzoil)-benzo[b]tiofénoxalát. a) 2-etil-3-aceti]-benzo[b]tiofén előállítása. Mechanikus keverővei és csepegtető tölcsérrel dlátott 1 literes edénybe 32,45 g (0,2 mól) 2-etil-benzo[b]tiofént és 14,3 ml acetüldoridot, valamint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
