172797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidrodibenz (b,e)-oxepin-ecetsav és származékai, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 172797 10 dimetilszulfoxid és 25 ml izopropanol elegyét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 500 ml vízben feloldjuk és 1 n sósavval 5 C°-on megsavanyítjuk. A savas oldatot kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázist telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A szárítás után a kloroformos fázist vákuumban bepároljuk, így olaj alakjában 6,11 -dihidro-11 -hidroxidibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-izopropilészterhez jutunk. MMR spektrumadatok CDCl3-ban: 51,18 (d, 6 proton, J = 6 Hz), 3,43 (széles, 1 proton), 4,85 (d, 1 proton, J -12 Hz), 4,90 (szeptett, 1 proton, J = 6 Hz), 5,50 (széles, 1 proton), 5,75 (d, 1 proton, J- 12 Hz). 8. példa 6.11 -dihidro-11 -hidroxidibenz[b, e]-oxepin-2-ecetsav-metilészter 1,4 g nátriumbórhidrid, 200 ml metanol és 4,0 g 6.11 -dihidro-1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészter elegyét 5—10 C° közötti hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd a metanolt nagyvákuumban eltávolítjuk. A bepárlási maradékhoz vizet és tetrahidrofuránt adunk, az oldatot ecetsav hozzáadásával 5—6 pH-értékre állítjuk be és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Keverés után a reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk, a kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd terméket éterrel eldörzsöljük, amikor színtelen kristályok alakjában 85—87 C° olvadáspontú 6,11 -dihidro-11 -hidroxidibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészterhez jutunk. Elemzési adatok Ci7Hi604 képletre számítva: számított: C =71,81%, H = 5,67%, talált: C =71,78%, H=5,75%. 9 9. példa 6,11 -dihidro-dibenz[b,e]oxepin-2-ecetsav a) 5,7 g 6,11-dihidro-11— hidroxidibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészter, 5 ml acetilbromid és 60 ml vízmentes benzol elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, így sárga olaj alakjában a 6,11-dihidro-ll-brómdibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészterhez jutunk. MMR spektrumadatok CDCl3-ban: 53,55 (s, 2 proton), 3,68 (s, 3 proton), 4,98 (d, 1 proton, J= 13 Hz), 6,28 (d, 1 proton, J = 13,5 Hz), 6,42 (s, 1 proton). b) 6 g nátriumbórhidrid, 26 ml dietilénglikoldimetiléter, 14 ml víz és 4,8 g 6,11-dihidro-ll-brómdibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészter elegyét 1 óra hosszat 50 C°-on melegítjük. A reakcióelegyhez vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 6,11-dihidro-dibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészterhez jutunk. c) 6,1 l-dihidro-dibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészter és káliumhidroxid elegyét etanolban az 1 c) példában közölt eljárás szerint reagáltatjuk. A reakció eredményeképpen 6,1 l-dihidro-dibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsavhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 155-157 C°. Elemzési adatok Ci6Hi403 képletre számítva: számított: C =75,57%, H =5,55%, talált: C =75,48%, H=5,51%. 10. példa 6,11 -dihidro-11 -oxodibenz[b,ej-oxepin-2-acetamid a) 5,4 g 6,ll-dihidro-oxodibenz[b,e]-oxepin-2- -ecetsav 2,4 g tionilklorid, 10 ml kloroform és 1 ml dimetilformamid elegyét 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. b) A fenti savkloridot kloroformban feloldjuk és az oldatot ammóniával telítjük. A kivált csapadékot szűrjük és a kloroformos fázist olajjá bepároljuk. Acetonitrilből történő átkristályosítás után fehér kristályokhoz jutunk, a kapott 6,11-dihidro-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-acetamid olvadáspontja 157-158 C°. Elemzési adatok Ci6Hi3N03 képletre számítva: számított: C =71,90%, H=4,90%, talált: C =71,89%, H=4,83%. 11. példa 6,11-dihidro-N-metil-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-acetamid A 10. példában leírt eljárással 6,11-dihidro-11- -oxodibenz[b,s]-oxepin-2-acetilkloridot és metilamint reagáltatunk, amikor 6,11-dihidro-N-metil-l 1- -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-acetamidhoz jutunk. 12. példa 6.1 l-dihidro-N,N-<limetil-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-acetamid A 11. példa szerinti eljárással 6,11 -dihidro-11- -oxodibenzfb,e]-oxepin-2-acetilkloridot dimetilaminnal reagáltatunk. A reakció eredményeképpen 6.1 l-dihidro-N,N-dimetil-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2- -acetamidhoz jutunk. 13. példa 6,11 -dihidro-8-fluor-l 1 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav a) 4-fluor-2-metilbenzoesav-etilésztert az 1 a) példában leírt eljárással brómszukcinimiddel reagál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
