172797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidrodibenz (b,e)-oxepin-ecetsav és származékai, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 172797 2. példa 6,11 -dihidro-a-metil-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav a) Az 1 b) példában közölt eljárás szerint a-metil-p-hidroxifenil-ecetsav-etilésztert a-bróm-o-toluilsav-etilésztenel reagáltatunk, amikor átlátszó olaj alakjában a 4-(2-etoxikarbonil-benziloxi)-o-metil-fenilecetsavhoz jutunk. b) Az 1 c) példában közölt eljárás szerint 4 -( 2-etoxikarbonil-benziloxi)-a-metil-fenilecetsav-etilésztert káliumhidroxiddal reagáltatunk. A kapott 4-( 2-karbo xibe nziloxi)-a-met il fenilece t sav színtelen kristály alakjában képződik, olvadáspontja 145-146 C°. c) Az 1 d) példában közölt eljárás szerint 4-(2-karboxibenziloxi)-a-metilfenilecetsavat foszforpentoxid-etanol komplex-szel reagáltatjuk 96-98 C° közötti hőmérsékleten. Olaj alakjában a 6,11-dihidro-a-metil-1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsavhoz jutunk. MMR spektrumadatok CDCl3-ban: 5 1,50 (d, 3 proton, J = 7,5 Hz) 3,73 (q, 1 proton, J = 7,5 Hz), 5,12 (s, 2 proton). 3. példa 6.11 -dihidro-a,a-dimetil-l 1 -oxodibenz[b ,e] -oxepin-2-ecetsav a) Az 1 b) példában közölt eljárás szerint a,a-dimetil-p-hidroxifenilecetsav-etilésztert a-bróm-2- -metilbenzoesav-etilészterrel reagáltatjuk. A reakció e re dmé nyeképpen 4-(2-etoxikarbonil-benziloxi)-a ,a-d imet il-f e nilecet sa v-et il észt erhez j ut unk. b) Az 1 c) példában közölt eljárás szerint 4-(2-etoxikarbonil-benziloxi)-a,a-dimetil-fenilecetsav-etilésztert káliumhidroxiddal reagáltatjuk. A kapott termék a 4-(2-karboxibenziloxi)-aa-dimetil-fenilecetsav. c) 4-(2-karboxibenziloxi)-aa-fenilecetsavat foszforpentoxid-etanol komplex-szel reagáltatunk az 1 d) példában közölt eljárás szerint. A kapott termék a 6,11 -dihidro-a a-dimetil-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav. 4. példa 6.11 -dihidro-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2- -ecetsav-metilészter 42 42 g 6,11-dihidro-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2- -ecetsav, 750 ml metanol és 17 ml koncentrált kénsav keverékét 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet vízzel felhígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd a benzolt olajjá bepároljuk. Hexán hozzáadása után csapadék válik ki, amelyet benzol-metanol elegyből átkristályosítunk. Színtelen kristályok alakjában a 6.11 -dihidro-1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészterhez jutunk, amelynek olvadáspontja 74-76 C°. Elemzési adatok C17H14O4 képletre számítva: számított: C =72,33%, H =5,00%, talált: C =72,47%, H=5,ll%. 8 5. példa 6.11 -dihidro-6-metil-11 -oxodibenzf b,e]-oxepin-2-ecetsav a) Az 1 a) példában közölt eljárás szerint o-etil-benzoesav-etilésztert N-brómszukcinimiddel reagáltatunk, amikor olaj alakjában az a-bróm-o-etil-benzoesev-etilészterhez jutunk. b) A kapott a-bróm-o-etilbenzoesav-etilésztert az 1 b) példában közölt eljárás szerint p-hidroxifenilecetsav-etilészterrel reagáltatjuk. A kapott olajos termék a 4-(2-etoxikarbonil-a-metübenziloxi)-fenilecetsav-etilészter. c) Az 1 c) példában közölt eljárási művelet szerint 4-(2-etoxikarbonil-a-metil-benziloxi)-fenilecetsav-etilésztert káliumhidroxiddal reagáltatjuk az 1 c) példában közölt eljárás szerint. Színtelen kristályok alakjában a 171,5-173,5 C° olvadáspontú 4-(2-karboxi-a-metilbenziloxi)-fenilecetsavhoz jutunk. d) Az 1 d) példában közölt művelettel 4-(2-karboxi-a-metilbenziloxi)-fenilecetsavat foszforpentoxid-etanol komplex-szel reagáltatunk, így 6,1 l-dihidro-6-metil-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsavhoz jutunk. 6. példa 6,11-dihidro-l 1 -metoxidibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészter 5,64 g 6,11-dihidro-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2- -ecetsav-metilészter, 0,4 g nátriumbórhidrid és 250 ml metanol elegyét 0—2 C° közötti hőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. A kapott reakcióterméket 1 n sósavval kezeljük, kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos kivonatot telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. A kloroformos fázist bepároljuk, így olaj alakjában 6,11-dihidro-l 1-metoxidibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészterhez jutunk. MMR spektrumadatok CDCl3-ban: 03,28 (s, 3 proton), 3,50 (s, 2 proton), 3,61 (s, 3 proton), 4,75 (d, 1 proton, J = 12Hz), 4,93 (s, 1 proton), 5,95 (d, 1 proton, J = 12 Hz). Elemzési adatok CiaHlg04 képletre számítva: számított: C =72,47%, H =6,08%, talált: C =73,43%, H =6,16%. 7. példa 6.11 -dihidro-1 l-hidroxidibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-izopropilészter 1,25 g 6,11-dihidro-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2- -ecetsav-metilészter, 0,34 g nátriumbórhidrid, 2 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
