172797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidrodibenz (b,e)-oxepin-ecetsav és származékai, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
172797 6 A gyógyászati hatás szempontjából különösen figyelemreméltó a következő két vegyület: 6.11- dihidro-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav és 6.11- dihidro-a-metil-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav. Az I általános képletü vegyületek humán- és állatgyógyászati készítmények alakjában a szokásos úton szájon át, intramuszkulárisan, intravénásán, szubkután vagy intraperitoneálisan adagolhatok. Az előnyös adagolásmód a perorális változat, ahol a hatóanyagot egy közömbös hígítószerrel, egy ehető hordozóanyaggal, zselatin kapszulába töltve vagy tabletta alakban alkalmazzuk. A perorális gyógyászati adagoláshoz az I általános képletű vegyületeket vivőanyagokkal kombinálva tabletta, pasztilla, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi alakban készíthetjük el. A készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag nagysága a speciális adagolási módtól függ és a gyógyászati készítmény egységre számítva célszerűen 7—70 súly% között ingadozik. A hatóanyag mennyiségét ezekben a készítményekben úgy választjuk meg, hogy megfelelő dózisnagyságot érjünk el. A találmány szerinti előnyös készítményeket perorális gyógyászati célra úgy állítjuk elő, hogy egy adagolási egység 10—200 mg hatóanyagot tartalmazzon. A tabletta, pasztilla, pilula, kapszula és hasonló perorális adagolási egységek a következő vivőanyagot tartalmazhatják: kötőanyagként tragantgumi vagy zselatin, hígítószerként keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szerként alginsav, kukoricakeményítő, siklatóanyagként magnéziumsztearát, édesítőszerként szacharóz vagy szacharin, ízesítőszerként fodormenta, szalicilsav-metilészter vagy narancsaroma. A kapszula dózisegység a fentieken kívül folyékony vivőanyagot, így olajat tartalmazhat. A többi dózisegység további segédanyagokat tartalmazhat, amelyek a fizikai megjelenési formát módosítják, például bevonószert alkalmazunk. A tablattákat vagy pilulákat cukorral, sellakkal vagy mindkettővel bevonjuk. A szirupszerű készítmények a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt és konzerválószereket, színezéket vagy színezőanyagot, továbbá ízesítőszert tartalmaznak. A különböző készítmények előállításánál gyógyászati szempontból tiszta és nemtoxikus anyagokat alkalmazunk. 1. példa 6,11-dihidro-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-e cetsav a) 100 g 2-metilbenzoesav-etilésztert, 100 g N-brómszukcinimidet és 0,3 g benzoilperoxidot 1 liter széntetrakloridban visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 óra hosszat forralunk, majd leszűrjük. A szűrletet először 3%-os nátriumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradék olaj alakú a-bróm-2-metilbenzoesav-etilészter. b) 20 g a-bróm-2-metilbenzoesav-etilészter, 14,4 g 4-hidroxifenilecetsav-etilészter, 44 g káliumkarbonát, 1,3 g káliurrtjodid és 200 ml 2-butanon keverékét 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kapott sókat szűrjük, éterrel mossuk, majd vákuumban olajsűrűségig bepároljuk. Az olajat éterben feloldjuk, először nátriumhidrogénkarbonáttal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Olaj alakjában 4-(2-etoxikarbonil-benziloxi)-fenilecetsav-etilészterhez jutunk. c) 100 g 4-(2-etoxikarbonü-benziloxi)-fenilecetsav-etilészter , 100 g káliumhidroxid és 1 liter etanol keverékét visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben feloldjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk, a vizes fázist sósavval megsavanyítjuk. A kapott csapadékot szűrjük, forró éterrel mossuk, amikor színtelen kristályok alakjában 176—178 0° olvadáspontú 4-(2-karboxibenziloxi)-fenilecetsavhoz jutunk. d) 49 ml vízmentes etanolhoz élénk keverés közben 81 g foszforpentoxidot adunk hozzá. A hozzáadás után a reakcióelegyet 95-100 0° közötti hőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, 400 ml tetrametilénszulfont adunk hozzá és a hőmérsékletet 86—90C°-ra beállítjuk. Ezután 38,5 g 4-(2-karboxi-benziloxij-fenüecetsavat adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 4 óra hosszat keverjük és jegesvízre öntjük. A vizes reakcióelegyet nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd toluollal extraháljuk. A vizes fázist lehűtjük, megsavanyítjuk koncentrált sósavval, amikor világosbarna kristályos anyaghoz jutunk. Ecetsav-víz vagy dimetoxietánból történő átkristályosítás után színtelen kristályokat kapunk. A kristályos termék a 6,11-dihidro-l 1-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav, amelynek olvadáspontja 126-128 C°. Elemzési adatok C, 6Hi 204 képletre számítva: számított: C =71,64%, H =3,62%, talált: 0 = 62,04%, H = 3,45%. e) A d) műveleti lépés alternatív változataként 43,7 g polifoszforsavat 35 ml jégecetben 10,0 g 4-(2-karboxibenziloxi)-fenilecetsavhoz adunk. A keveréket 76 C°on 1 2/3 óra hosszat élénk keverésben tartjuk, majd 250 ml vízzel hidrolizáljuk, a hőmérsékletet 40 C°-on tartjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük és 2-propanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Halványsárga kristályos termékhez jutunk, amely 6,11 -dihidro-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav. A termék olvadáspontja 137-138 0°. Elemzési adatok C,6Hi204 képletre számítva: számított: C =71,64%, H =4,51%, talált: 0=71,58%, H =4,58%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
