172797. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,11-dihidrodibenz (b,e)-oxepin-ecetsav és származékai, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
réheí, juium., amelyet oldószerben, így eianoíoan vagy vízben 25-125 C° közötti hőmérsékleten 15 perc - 24 óra hosszat káliumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal reagáltatjuk és így a IV általános képletű helyettesített karboxibenziloxi-fenilecetsavhoz jutunk. Ezt a dikarbonsavat egy dehic ■ ratáló közegben, célszerűen polifoszforsavban, etanol-foszforpentoxidban vagy kénsavban oldószerrel vagy oldószer nélkül 50-125 C° közötti hőmérsékleten 15 perc — 12 óra leforgása alatt reagáltatjuk. A reakció eredményeképpen az V általános: képletű 6,11 -dihidro-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-ecetsavhoz jutunk. Oldószerként tetrametilénszulfon vagy ecetsav alkalmazása vált be. Az V általános képletű 6,11-dihidro-l 1-oxodibenz[b,e]-oxepin-ecetsavat sav, így kénsav, sósav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében 50—90 C° közötti hőmérsékleten 15 perc - 15 óra hosszat alkohollal, célszerűen metanollal vagy etanollal reagáltatjuk a VI általános képletű 6,11 -dihidro-11- -oxodibenz[b,e]-oxepin-ecetsav-észter előállítása céljából. Ezt az észtert oldószeres közegben, így etanolban vagy 2-propanolban nátriumbórhidriddel a VII általános képletű 6,11-dihidro-l 1-hidroxi-dibenz[b,e]-oxepin-ecetsavas észterré redukáljuk. Ezt a hidroxiésztert acetilbromiddal vagy hidrogénbromiddal oldószeres közegben, így benzolban vagy toluolban 35-120 C° közötti hőmérsékleten 5 perc- 2 óra hosszat acetilbromiddal vagy hidrogénbromiddal reagáltatva a brómészterré alakítjuk át. A VIII általános képletű 6,11-dihidro-l 1-bróm-dibenz[b,e]-oxepin-ecetsavésztert nátriumbórhidriddel oldószeres közegben, így dietilénglikoldimetiléterben 25—80 C° közötti hőmérsékleten, 10 perc- 3 óra hosszat a 6,11-dihidro-dibenz[b,e]-oxepin-ecetsav-észterré redukáljuk. Ezt a IX általános képletű észtert bázissal, célszerűen nátriumhidroxiddal 15 perc - 24 óra leforgása alatt 25—125 C° közötti hőmérsékleten elszappanosjtjuk, amikor a X képletű 6,1 l-dihidro-dibenz[b,e]-oxepin-ecetsavhoz jutunk. Az V általános képletű 6,11-dihidro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin-ecetsav oldószeres közegben, így kloroformban, benzolban vagy dimetilformamidban 25-85 C° közötti hőmérsékleten, 5 perc — 4 óra leforgása alatt tionilkloriddal vagy foszforoxikloriddal reagáltatva a XI általános képletű helyettesített 6,1 1-dihidro-1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-acetilkloriddá átalakítható. A XI általános képletű savkloridot oldószeres közegben, így kloroformban, benzolban vagy éterben 10-80C° közötti hőmérsékleten 10 perc - 3 óra hosszat ammóniával, alkilaminnal vagy dialkilaminnal reagáltatjuk és így a XII általános képletű helyettesített 6,11-dihidro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin-acetamidhoz jutunk. A VI általános képletű R1 és R2 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó 6,11-dihidro-l 1- -oxodibenz[b,e]-oxepin-ecetsav-észtert oldószeres közegben, így éterben vagy tetrahidrofuránban 25-70 C° közötti hőmérsékleten 10 perc — 4 óra hosszat lítiumalumíniumhidriddel is reagáltathaljuk, amikor a XIII általános képletű 6,11-dihidro-l 1- -hidroxibenz[b,e ]-oxepin-2-etanolhoz jutunk. Ha a 1 '/ lenti reakciói nátnumoórhidriddei alkoholos közegben 10—70C° közötti hőmérsékleten 30 perc- 12 óra hosszat végezzük, akkor a XIV általános képletű 6,11 -dihidro-11 -alkoxidibenz[b,e j-oxepin-ecetsav-észterhez jutur_. Közismert az, hogy a reakcióidő összefüggésben áll a reakcióhőmérséklettei abban az értelemben, hogy magasabb reakcióhőmérséklet esetén rövidébe reakcióidők válnak lehet öv. Az I általános képletű vegyületek emlősöknél gyulladásos folyamatok leküzdésére alkalmasak, így gyulladásgátló szerként alkalmazhatók. A vegyület hatásosságát Carrageeninnel kiváltott patkánymancs-ödéma gyulladásgátló testben szemléltetjük, [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., III., p. 544 (1962), J. Pharmacol. Exp. Tner., 141, p. 369 (1963)]. A vizsgálat szerint például 6,5, 10, 17 és 25 mg/kg testsúly dózisban adagolt 6,11-dihidro-11-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav, 6,11 -dihidro-a-metil-oxodibenz[b ,e] -oxepin-2-ecetsav, 6,11 -dihidro-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav-metilészter és a 8-klór-6,11-dihidro-1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav körülbelül 50%-os hatékonysággal gátolja az ödémát. A vegyületek fájdalomcsillapító szerként is alkalmazhatók, mivel emlősöknél a fájdalmat csökkentik. A fájdalomcsillapító hatást 2-fenil-l,4-benzokinonnal kiváltott görcs esetében egér kísérletben szemléltetjük, amely a fájdalomcsillapító hatás kimutatásánál szabvány-tesztnek felel meg. [Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, p. 729 (1957)]. A vizsgálat szerint 7,6 és 15,0 mg/kg testsúly dózisnak megfelelő 6,11 -dihidro-1 l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav és 6,11 -dihidro-a-metil-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav 50%-os hatásossággal gátolja az ödémát. Ezek az adatok szemléltetik, hogy az I általános képletű vegyületek 0,1-50 mg/kg testsúly dózisban gyulladásgátló és fájdalomcsillapító-szerként hatásosak. Az I általános képletű vegyületekre konkrétan a következőket soroljuk fel: 6.11- dihidro-a-propil-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav, 6,11 -dihidro-6-propil-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-3-ecetsav, 6.1 l-dihidro-9-klór-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav, 6.1 l-dihidro-9-metoxi-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-3-ecetsav, 6.1 l-dihidro-a,a-dipropil-l 1-oxodibenz [b ,e]-oxepin-2-ecetsav, t-butil-6,11 -dihidro-11 -oxodibenz[b,e]-oxepin-2-acetát, 6.11- dihidro-l l-t-butoxidibenz[b,e]-oxepin-3-ecetsav, 6.1 l-dihidro-9-etil-l l-oxodibenz[b,e]-oxe pin-3-ecet sav, 6.11- dihidro-l 0-fluor-l l-oxodibenz[b,e]-oxepin-2-ecetsav, 6.11- dihidro-l l-etfldibenz[b,e]-oxepin-3-ecetsav. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
