172769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos csoportokkal szubsztituált 1-amino-2-propanol-származékok előállítására
IS 172769 16 nek nagy részét eltávolítjuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografálva és éterrel eluálva nyers 6-(2-N,N-dibenzil-amino-etoxi)-nikotinsav-N-metil-amidot kapunk, amely éter/petroléterből átkristályosítva 79—81°-on olvad meg. c) 28,5 g 6-(2-N,N-dibenzil-amino-etoxi)-nikotinsav-N-metil-amid 300 ml metanollal készült oldatát 6 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, 20—30°-on, légköri nyomáson 2 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése és az oldószer lepárlása után kristálytömeg alakjában nyers 6-(2-amino-etoxi)-nikotinsav-N-metil-amidot kapunk. 10. példa 240 ml metanolban oldott 23,6 g l-/N-benzil-N-2 (5 -karbamoil-2-piridiI-oxi)-et il ]-amino/-3-(4-benzil-oxi-fenoxi)-2-propanolt 2,4 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 2 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Bepárlás és etanolból való átkristályosítás után 148-150° olvadáspontú l-[2- -( 5 - k a r b a mo il-2-piridil-oxi)-etil-amino]-3-(4-hidroxi-fenoxi)-2-propanolt kapunk, semleges fumarátjának olvadáspontja 198—200°. Kitermelés (szabad bázisra): 12,6 g, 81%. a) A kiindulóanyagként használt, 115-117° olvadáspontú l-/N-benzil-N-[2-(5-karbamoil-2-pirídil-oxi)-etil]-amino/-3-(4-benzil-oxi-fenoxi)-2-propanolt az le) példa szerint állítjuk elő l-(4-benzil-oxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánból és 6-(2-benzil-amino-etoxi)-nikotinsavból kiindulva. 11. példa 19,4 g l-/N-benzil-N-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil]-amino/-3-fenoxi-propanol (olvadáspont 86-89°) 200 ml etanollal készült oldatát az 1. példa szerint hidrogénezve 143-144° olvadáspontú l-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil-amino]-3- -fenoxi-2-propanolt kapunk. Semleges fumarátjának olvadáspontja 187—189°. Kitermelés (szabad bázisra): 11,7 g, 77%. a) A kiindulóanyagot 1,2-epoxipropánból és 6-{ 2-benzil-amino-etoxi)-nikotinsavamidból állítjuk elő az le) példa szerint. 12. példa 22 g nyers l-/N-benzil-N-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-1,1 -dimetil-etil]-amino/-3-(2-metil-fenoxi)-2- -propanol 220 ml metanollal készült oldatát az 1. példa szerint hidrogénezzük, a számított mennyiségű hidrogén felvétele céljából két részletben összesen 6 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk az oldathoz. Feldolgozás után olajat kapunk, melyből etil-acetáttal 122—128° olvadáspontú 1 -[ 2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-l, 1 -dimetil-etil-amino]-3-(2-metil-fenoxi)-2-propanolt kristályosítunk ki. Kitermelés (szabad bázisra): 6,9 g, 46%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 106 g benzaldehid, 89 g 2-amino-2-metil-l-propanol, 2 ml jégecet és 500 ml benzol elegyét vízleválasztón 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet bepároljuk és a maradékot 2 liter etanolban oldjuk. 2—3 óra alatt összesen 76 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és éjszakán át szobahőmérsékleten tovább keverj ük. A szokásos feldolgozás után 2-benzil-amino-2-metil-l-propanolt kapunk, amely éterből átkristályosítva 50-55°-on olvad meg. b) 47 g 2-benzil-amino-2-metil-l-propánok, 13,3 g nátrium-hidrid-diszperziót és 23,5 g 6-klór-nikotinsavamidot 300 ml dimetil-formamidban az la) példa szerint reagáltatva 125—126° olvadáspontú 6-(2-benzil-amino-2,2-dimetil-etoxi)-nikotinsavamidot kapunk. c) 150 ml izopropanolban oldott 12 g 6-(2-benzil-amino-2,2-dimetil-etoxi)-nikotinsavamidot 28 óráig visszafolyatás közben forralunk. Az le) példa szerint feldolgozva nyers l-/N-benzil-N-[2-(5-karbamoil - 2 -piridil-oxi)-1,1 -dimetil-etil]-amino/-3-(2-metil-fenoxi)-2-propanolt kapunk, mely tisztítás nélkül feldolgozható. 13. példa 17,3 g 17N-benzil-N-[2-(5-karbamoi]-2-piridil-oxi)-etil]-amino/-3-(2 - metoxi-fenoxi)-2-propanol 180 ml etanollal készült oldatát az 1. példa szerint hidrogénezve l-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil-amino]-3-(2-metoxi-fenoxi)-2-propanolt kapunk, mely etanolból kristályosítva 132-133°-on olvad meg. Semleges fumarát-hemihidrátjának olvadáspontja metanolból átkristályosítva 98—105°. Kitermelés (szabad bázisra): 11,7 g, 84%. a) A kiindulóanyagot az le) példa szerint l-(2-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propánból és 6-(2-benzil-amino-etoxi)-nikotinsavamidból állítjuk elő, mely etil-acetátból kristályosítva 108-1 ll°-on olvad meg. 14. példa 60 ml metanolban oldott 4,0 g l-/N-benzil-N-[2- -pirimidinil-oxi)-etil]-amino/-3-(2-metil-fenil-oxi)-2- -propanolhoz 0,4 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk és 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajat acetonban oldjuk és 10 ml acetonban oldott 1,0 g oxálsavat adunk hozzá. Színtelen kristályok alakjában d 48—149° olvadáspontú l-[2-(2-pirimidinil-oxi)-etil-amino]-3-(2-metil-fenoxi)-2-propanol-hidrogén-oxalátot kapunk. Kitermelés: 2,0 g, 59%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 9,6 g nátrium-hidrid és 100 ml dimetoxi-etán szuszpenziójához keverés közben, 25°-on 200 ml dimetoxi-etánban oldott 96,5 g 2-N,N-dibenzil-amino-etanolt csepegtetünk, majd a reakcióelegyet 20 óráig keverjük. Ezután szobahőmérsékleten 45,8 g 2-klór-pirimidin 200 ml dimetoxi-etánnal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
