172769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos csoportokkal szubsztituált 1-amino-2-propanol-származékok előállítására
17 172769 18 készült oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet keverés közben 4 óráig forraljuk. A kivált nátrium-klorid leszűrése után az oldószert vákuumban lepároljuk. Nyers 2-(2-N,N-dibenzil-amino-etoxi)-pirimidint kapunk színtelen olaj alakjában, 5 melyet közvetlenül felhasználunk. b) 119,5 g 2-(2-N,N-dibenzil-amino-etoxi)-pirimidin 200 ml etanollal készült oldatához 188 ml 2N sósavoldatot és 12 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk és 1 mólekvivalens hidrogén 10 felvételéig hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése és az oldószer vákuumlepárlása után kapott olajhoz 0°-on 100 ml ION nátrium-hidroxid-oldatot adunk és benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kálium- 15 -karbonát felett szárítjuk, szüljük és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában nyers 2-(2-N-benzil-amino-etoxi)-pirimidint kapunk, melyet közvetlenül felhasználunk. Az izopropanolból kristályosított hidrogén-fumarát 131-132°-on olvad meg. 20 c) 4,1 g 3-(2-metil-fenoxi)-l,2-epoxi-propán és 5,75 g 2-(2-N-benzil-amino-etoxi)-pirimidin 50 ml izopropanollal készült oldatát 6 óráig 80°-on melegítjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradt olajos nyers l-/N-benzil-N-[2- 25 -pirimidinil-oxi)-etil]-amino/-3-(2-metil-fenil-oxi)-2- -propanolt közvetlenül felhasználjuk. 15. példa 30 4,92 g l-(2-metil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán és 4,59 g 2-metil-3-(2-amino-etoxi)-pirazin 150 ml izopropanollal készült oldatát 24 óráig körülbelül 20°-on keverjük, majd ismét 1,47 g l-(2-metil- 35 -fenoxi)-2,3-epoxi-propánt adunk hozzá. 24 órai állás után a reakcióelegyet vízsugárvákuumban bepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot 2N sósavoldattal kirázzuk, az egyesített sósavas kivonatokat nátronlúggal meglű- 40 gosítjuk és éterrel kirázzuk. Az egyesített éteres kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid/petroléter elegybó'l kristályosítva 82—84° olvadáspontú l-[2-(2-metil-3-pir- 45 azinil-oxi)-etil-amino]-3-(2-metil-fenoxi)-2-propanolt kapunk. Kitermelés: 5,1 g, 41,3%. A számított mennyiségű fumársawal előállított savanyú fumarátot izopropanolból kristályosítjuk, olvadáspont 140-141°. 50 A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) 36,2 g 2-N,N-dibenzil-amino-etanolt 375 ml dimetil-formamidban oldunk és 0—5°-on részletekben, keverés közben 6,6 g 5 5%-os parraffinolajos 55 nátrium-hidrid-szuszpenziót adunk hozzá. A hidrogénfejlődés megszűnése után 0-5°-on, keverés közben 75 ml dimetil-formamidban oldott 23,1 g 2-metil-3-klór-pirazint csepegtetünk hozzá. Ezután lassan 80°-ra felmelegítjük és 15 óráig 80°-on 60 keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 1 liter jeges vízre öntjük. A vizes szuszpenziót éterrel kirázzuk, az egyesített éteres kivonatokat 2N sósavoldattal kirázzuk, a sósavas kivonatokat tömény nátronlúggal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az 65 éteres kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A kapott 2-(N,N-dfbenzil-amino-etoxi)-3-metil-pirazinból éteres sósavoldattal hidrokloridot állítunk elő, amely metanol/acetonelegyből átkristályosítva 166-168°-on olvad meg. b) 400 ml metanolban oldott 37,0 g 2-(N,N-dibenzil-amino-etoxi)-3-metil-pirazin-hidrokloridot 4 g 5%-os palládium/szén katalizátorral légköri nyomáson számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezünk (időtartam: 28 óra). A katalizátort leszűrve és az oldószert vízsugárvákuumban lepárolva a maradékot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot 2N nátronlúggal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot tokos csőben desztillálva színtelen olajos 2-metil-3-(2-amino•etoxi)-pirazint kapunk. 16. példa A 15. példa szerint 4,59 g 2-metil-3-(2-amino-etoxi)-pirazinból és 6,2 g l-(o-allil-oxi-fenoxi)-2,3- -epoxi-propánból l-[2-(2-metil-3-pirazinil-oxi)-etil-amino]-3-(2-allil-oxi-fenoxi)-2-propanolt állítunk elő, melyet éterből átkristályosítunk, olvadáspont 77-80°. A számított mennyiségű fumársawal előállított savanyú fumarát izopropanol/éter elegy - ből kristályosítható, olvadáspont 108—109°. Kitermelés (szabad bázisra): 4,5 g, 40%. 17. példa 0,1 g l-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etiI-amíno]-3- -(2-metil-fenil-oxi)-2-propanolt tartalmazó tablettákat a következőképpen állítunk elő: összetétel (10 000 tablettához): 1 -[ 2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-etil-aminol-3-(2-metil-fenil-oxi)-2-propanol tejcukor kúkori cake mányit ő kolloidális kovasav talkum magnézium-sztearát víz 1000,0 g 580.00 g 750.00 g 80.00 g 80.00 g 10.00 g szükség szerint. Az l-[2-(5-karbamoil-2-piridil-oxi)-eti]-amino]-3- -(2-metil-feniloxi)-2-propanolt a tejcukorral, a kukoricakeményítő egy részével és a kovasav-kolloiddal elkeverjük és a keveréket átszitáljuk. A kukoricakeményítő további részletét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük és a porkeveréket ezzel a csirizzel addig gyúrjuk amíg kissé képlékeny massza képződik.Ezt körülbelül 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítjuk és a száraz szemcséket még egyszer átszitáljuk. Ezután hozzákeverjük a maradék kukoricakeményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot és a kapott keveréket 0,250 g súlyú, törési vájattal ellátott tablettákká préseljük. 9
