172769. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklusos csoportokkal szubsztituált 1-amino-2-propanol-származékok előállítására
23 172769 24 5,7 g l-/N-benzil-N-[2-(4-karbamoil-fenil-oxi)-etil]-amino/-3-(2-pirimidinil-oxi)-2-propanol 60 ml etanollal készült oldatát 0,6 g 5%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 1 mólekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az oldathoz acetonban oldott 1,2 g oxálsavat adva színtelen kristályok formájában, l-[2-(4-karbamoil-fenil-oxi)-etil-amino)-3-(2-pirimidinil-oxi)-2-propanol-hidrogén-oxalátot kapunk, olvadáspont 184-186° (bomlás). Kitermelés: 2,9 g, 51%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,4 g nátrium-hidrid és 50 ml dimetoxi-etán szuszpenziójához 100 ml dimetoxi-etánban oldott 26,93 g 3-benzil-5-hidroxi-metil-2-fenil-oxazolidint csepegtetünk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 20°-on tartjuk. Utána 7 óráig keverjük, majd 20°-on 30 ml dimetoxi-etánban oldott 11,45 g 2-klór-pirimidint csepegtetünk hozzá. 20 órai keverés és visszafolyatás közben történő forralás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot tömény sósavval és 30 ml vízzel 60°-ra melegítjük, majd lehűtjük és éterrel extraháljuk. A vizes fázishoz 0°-on 15 ml ION nátronlúgot adunk és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk és acetonban oldott 9,0 g oxálsavat adunk hozzá. 188- 189° olvadáspontú l-benzil-amino-3-(2-pirimidinil-oxi)-2-propanol-hidrogén-oxalátot kapunk. Ehhez 0°-on nátronlűgot adva, etil-acetáttal extrahálva, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítva, szűrve és bepárolva az olajos szabad bázist állítjuk elő. b) A 18. példa szerint 15,7 g 1-benzil-amino-3- -(2-pirimidinil-oxi)-benzamid, 7,7 g nátrium-hidrogén-karbonát és 170 ml etanol szuszpenzióját keverés közben 30 óráig forraljuk. Lehűtés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó olajat metanolban oldjuk és éteres sósavoldatot adunk hozzá. A kapott 180-181° olvadáspontú l-/N-benzil-N-[2-(4-karbamoil-fenil-oxi)-etil]-amino/-3-(2-pirimidinil-oxi)-2-propanol-hidrokloridhoz 0°-on nátronlúgot adva, etil-acetáttal extrahálva, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítva, szűrve és bepárolva olaj formájában a szabad bázist állítjuk elő. 25. példa 26. példa A 22. példa szerint 9,0 g 4-(2-amino-etoxi)-benzamidból és 8,3 g 2-metil-3-(2,3-epoxi-propil-oxi)-pirazinból kiindulva 105-120° olvadáspontú l-[2- -(4-karbamoil-fenoxi)-etil-amino]-3-(2 metU-3-pirazinil-oxi)-2-propanolt kapunk. A számított mennyiségű fumársav hozzáadása útján, előállított semleges fumarát etanolból átkristályosítva 176-177°-on olvad meg. Kitermelés (szabad bázisra): 10,3 g, 58,8%. A kiindulóanyagot a következőképpen állítjuk elő: a) A 22a) példa szerint 51,5 g 2-klór-3-metil-pirazinból és 52,8 g 2,2-dimetil-4-hidroxi-metil-l,3- -dioxolánból olajos maradékként 4-(2-metil-3-pirazinil-oxi-metil)-2,2-dimetil-l,3-dioxoiánt kapunk. b) A 22b) példa szerint 82 g 4-(2-metil-3-pirazinil-oxi-metil)-2,2-dimetil-l,3-díoxolánból 77—78° olvadáspontú 3-(2-metil-3-pirazinil-oxi)-2-hidroxi-l - -propánok állítunk elő. c) A 22c) példa szerint 58,5 g 3<2-metil-3- -pirazinil-oxi)-2-hidroxi-l-propanolból olajos maradékként 2-etoxi-4-(2-metil-3-pirazinil-oxi-metil)-2- -metil-l,3-dioxolánt kapunk. d) A 2 2d) példa szerint 89 g 2-etoxi-4-(2-metil-3-pirazinil-oxi-metil)-2-metil-l ,3-dioxolánból olajos maradékként 2-acetil-oxi-3-(2-metil-3-pirazinil-oxi)-1-propil-kloridot állítunk elő. e) A 22e) példa szerint 85 g 2-acetil-oxi-3-(2- -metil-3-pirazinil-oxi)-l-propil-kloridból olajos maradékként 2-metil-3-(2,3-epoxi-propil-oxi)-pirazint kapunk. 27. példa A 22. példa szerint 9,0 g 2-(2-amino-etoxi)-benzamidból és 9,3 g 2-metil-3-(2,3-epoxi-propil-oxi)-pirazinból l-[2-(2-karbamoil-fenoxi)-etü-amino]-3- -(2-metil-3-pirazinil-oxi)-2-propanolt kapunk, olvadáspont 127—128°. A számított mennyiségű fumársav hozzáadása útján előállított semleges fumarát metanol/éter elegyből átkristályosítva 149°-on olvad meg. Kitermelés (bázisra): 9,3 g, 53,1%. 28. példa 110 ml metanolban oldott 11,4 g l-/N-[2-(2- -k a r b amo il -fenoxi)-etil]-N-benzil-amino/-3-(2-klór-3- -pirazinil-oxi)-2-propanolhoz 1,1 g 5%-os palládium/szén katalizátort adunk és 20°-on légköri nyomáson hidrogénezzük 9 óra alatt a hidrogénfelvétel befejeződik. A reakcióelegyből a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az elegyet vízsugárvákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. A kapott oldatot 2N nátronlúggal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárvákuumban bepároljuk. A maradékot metanol/; 7aceton elegyből átkristályosítva 130-131° olvadáspontú 1 -[2-(2-karbamoil-fenoxi)-etil-amino]-3--(3-pirazinil-oxi)-2-propanolt kapunk. Az éteres sósavoldattal előállított hidrokloridot metanol/aceton elegyből átkristályosítjuk, olvadáspont 123-124°. Kitermelés (bázisra): 7,2 g, 65,8%. A kiindulóanyagként használt l-/N-[2-(2-karbamoi 1 - fen o xi)-etil]-N-benzil-amino/-3-(2-klór-3-pirazinil-oxi)-2-propanolt a következőképpen állítjuk elő: a) A 22. példa szerint 12,2 g 2-N-benzil-amino-etoxi-benzamidból és 11,2 g 2-klór-3-(2,3-epoxi-propil-oxi)-pirazinból amorf hab alakjában l-/N-[2- -(2-karbamoil-fenoxi)-etil]-N-benzil-amino/-3-(2-klór-3-pirazinil-oxi)-2-propanolt kapunk, melyet ebben a formában dolgozunk fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
