172762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4-aril-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a](1,4)-diazepinek előállítására

9

172762

10

Vegyület

Pentet rázol antagonizmus egér

EDS0 mg/kg

Konfliktus helyzet patkány DTio mg/kg

LDso

egér

mg/kg

p.o.

Terápiás

index

LD50/DTi

2-Bróm-4-(o-klór-fenil)-9- -ciklohexil-6H-tieno[ 3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin

0,13

0,19

1386

7295

2- Bró m-4-(o-klórfenil)-9- (4-tetrahidro-piranil)-6H- tieno[3,2-f]-sz-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepin

0,16

0,49

1392

2841

2-Bróm-4-(o-klórfenil)-9-(2-tetrahidrofuranil)-6H--tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

6,4

1,6

1330

831

2-Bróm-4-(o-klórfenil)-9-(-N-metil-piperidil-3-)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

0,34

2,2

340

155

Diazepám

(összehasonlító

vegyület)

1,2

18

990

55

A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg.

1. példa

2,9-Dibróm-4-(o-klór-fenil)-6H--tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

a) 10 g 2-bjóm-4-(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l ,4]diazepint feloldunk 20 ml piridin és 100 ml metilénklorid keverékében, és 7 óra hosszat melegítjük. Ezután hozzáadjuk 5 perc alatt 6,3 g bróm 25 ml metilénkloriddal készült oldatát, és 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, metilénkloriddal hígítjuk, és az oldatot 2 ízben n sósavval és 1 ízben vízzel kirázzuk. Szárítás után a metilénkloridos oldatot bepároljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 7,0 g (60%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 210-211°.

b) A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő:

27 g 2-bróm-4-(o-klór-fenil)-7-hidrazino-6H-tieno[2,3-e][l,4]diazepint (op. 300°, bomlik) 23 ml ortohangyasav-észter és 300 ml etanol keverékében 30 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Kitermelés 26 g. Olvadáspontja 214-216°.

30 2. példa

2-Bróm-4-(o-klór-fenil)-9-metoxi-6H--tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin

35

12 g 2,9 ;-dibróm-4-(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-[4,3-a][l ,4]diazepint 0,6 g nátrium 70 ml metanollal készült oldatában 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a reakciókeveréket 40 bepároljuk, vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal többször kirázzuk. A metilénkloridos fázist szárítjuk, és a metilénkloridot elpárologtatjuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 7 g (76%) dm szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 45 198-200°.

3. példa

2-bróm-4-(o-klór-fenil)-9-metiltio-6H- 50 -tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][ 1,4-]diazepin

0,15 g nátriumot feloldunk 40 ml vízmentes metanolban, és az oldatba 340 mg metilmerkaptánt 55 vezetünk. Ezután az oldathoz 2,5 g 2,9-dibróm-4- -(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo-[4,3-a][l,4]diazepint adunk, és 40-50°-ra melegítjük. Körülbelül 30 perc múlva vékonyrétegkromatografálással nem mutatható ki dibrómvegyület. Az oldatot 60 bepároljuk, a maradékot metilénkloridban feloldjuk, a metilénkloridos fázist vízzel kirázzuk, a szerves bázist szárítjuk, az oldatot elpárologtatjuk, és a maradékot szilíciumdioxid-oszlopon kromatografáljuk. Kitermelés 920 mg (40%). Olvadáspontja 65 158-160°.

5