172762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4-aril-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a](1,4)-diazepinek előállítására
172762 8 2-bróm4-(o-klór-fenil)-9-ciklopropil-6H--tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin (R, = Br, R2 = C1, Rj = -C3HS), 2-bróm4-(o-klór-fenil)-9-(tetrahidropiran-4-il)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l,4 ]diazepin (Rí =Br,R2 =C1,R3 =-CsH100). 2-bróm4-(o-klór-fenil)-9-(tetrahidropiran-3-il)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin (R, = Br, R2 = C1, R3 =-CsHI0O), 2-bróm-4-(o-klór-fenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin (R, = Br, R2 =C1, R3 = -C4H70), 2-bróm4-(o-bróm-fenil)-9-(tetrahidrofuran-2-il)-6H-tieno[ 3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a ] -[1.4] diazepin (Rí - Br, Ra =Br, R3=-C4H70), 2-bróm4-(o-klór-fenil)-9-(N-metil-piperid-3-il)-6H-tieno[3,2-f]-triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin (R, = Br, R2 = Cl, R3 -- CH3-NC5H,o), 2-bróm-4-(o-klór-fenil)-9-(tetrahidrotiopiran-2-il)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin (R, = Br, R2 =C1, R3 =-CsH10S), 2,9-dibróm4-(o-klór-fenil)-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazoIo[4,3-a][l,4V'azepin (R! = tíi, Rj = Cl, R3 = Br) és 2-bróm4-(o-klór-fenil)-9-metoxi-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a]~ [1.4] diazepin (Rí = Br, R2 = Cl, R3 = -OCH3) és savaddíciós sóik. 7 A találmány szerinti vegyületek napi adagja 5-150 mg, és perorális egyszeri adagja 0,05-50 mg, előnyösen 0,1-25 mg. A találmány szerint előállított vegyületeket magukban vagy a találmány szerinti más hatóanyaggal, adott esetben egyéb farmakológiailag hatásos hatóanyagokkal, például görcsoldókkal vagy /3-receptor-blokkolókkal együtt kombinálva alkalmazhatjuk. Alkalmas gyógyszerformák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, levek, emulziók, vagy diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat például a hatóanyagoknak ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, amilyen a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, amilyen a kukoricakeményítő vagy alginsav, kötőanyagokkal, amilyen a keményítő vagy zselatin, csúsztatószerekkel, amilyen a magnéziumsztearát vagy talkum, és/vagy depóhatást kiváltó anyagokkal, amilyen a karboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát, való összekeverésével állíthatunk elő. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat például a tablettákkal analóg módon előállított magoknak szokásos anyagokkal, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, titándioxiddal vagy cukorral való bevonásával készíthetünk. Depóhatás kiváltására vagy inkompatibilitások elkerülésére a mag több rétegből is állhat. Hasonló módon depóhatás elérésére a drazsébevonat is állhat több rétegből, és a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk ehhez. A találmány szerint előállított hatóanyagokat, illetve hatóanyagkombinációkat tartalmazó oldatok édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, ízesítőanyagot, például vaníliát vagy naracskivonatot tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpenzió s segédanyagokat vagy duzzasztó anyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például a zsíralkohol és etilénoxid kondenzációs termékeit, vagy tartósítóanyagokat, például p-hidroxi-benzoátot tartalmazhatnak. Injekciós oldatokat ismert módon, például konzerválószerek, amilyen a p-hidroxi-benzoát, stabilizálószerek, amilyen az etiléndiamintetraecetsav alkálisója hozzáadásával állíthatunk elő, az oldatokat injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük. Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagokat iners hordozóanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Kúpokat, például megfelelő hordozóanyagokkal, amilyenek a semleges zsírok vagy polietilénglikol, illetve származékaik, összekeverve állíthatunk elő. A farmakológiai vizsgálatokat 20—25 g-os NMRI albino egerekkel, illetve 140-200 g-os FW-49 albino patkányokkal végeztük. A vizsgálati anyagokat olívaolajba szuszpendáltuk és nyelőszondán a gyomorba juttattuk. 1. Pentetrazol-antagonizmus A hatás mértékéül az az adag szolgál, amelynek hatására beadása után 1 órával intraperítoneálisan beadott 125 mg/kg halálos pentiléntetrazol-adag hatására az állatok 50%-a életben marad [M. I. Gluckmann, Curr. Ther. Rés., 7, 721 (1965)]. 2. Konfliktus helyzet („Inhibition of Passive avoidance”) Az az adag, amelynek hatására a konfliktus helyzetben levő állatok a táplálékhoz való hozzájutás érdekében 10-szer egy gombot nyomnak meg annak ellenére, hogy egy egyidejűleg bekapcsolódó jelzés arra figyelmeztet, hogy a táplálékkal együtt az állatot elektromos áramütés éri [J. Geller Arch. Int. Pharmacodyn., 149, 243 (1964)]. 3. LDS0 Az az adagmennyiség, amelynek hatására az állatok 50%-a életben marad [Litchfield és Wilcoxon, J. Pharmacol. Exptl. Therap., 96, 99 (1949)]. Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A
