172762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 4-aril-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a](1,4)-diazepinek előállítására
5 172762 6 A III és V általános képletû kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek. A VI, VII és VIII általános képletű vegyületek előállítása az előzőek szerint történik, a II és IV általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő: A IV általános képletű hidrazin-származékokat úgy állíthatjuk, elő hogy egy II általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatunk. Ezt az említett oldószerekben és kívánt esetben az említett savas katalizátorok jelenlétében végezhetjük. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között van. A II általános képletű vegyületeket, ahol Rí halogénatomot jelent - amelyek a III általános képletű vegyületekkel közvetlenül I általános képletű végtermékké alakíthatók, vagy amelyek hidrazinnal IV általános képletű vegyületekké alakíthatók -I célszerűen az irodalomból ismert IX általános képletű vegyületekből — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű - (lásd 2 217 157 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali irat) állíthatjuk elő, halogénezéssel, majd a kapott X általános képletű vegyületek — ebben a képletben Rj és R2 a fenti jelentésüek -, s ezek a 2 221 623 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból részben ismertek, foszforpentaszulfidos reakciójával, melyet oldószerben, például piridinben, dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében végezhetünk. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és a reakciókeverék visszafolyatási hőmérséklete között lehet. így olyan II általános képletű vegyületeket kapunk, amelyek képletében X merkaptocsoportot jelent. Ezek a Ilb általános képletű vegyületek tautomer egyensúlyban vannak a megfelelő Ha általános képletű tionovegyületekkel — ebben a két képletben Rí és R2 a fenti jelentésüek —. Ezeket a vegyületeket, miután megfelelő szerrel, például nátriummetiláttal vagy nátriumamiddal, oldószerben, a megfelelő sókká átalakítottuk, előzetes elválasztás nélkül, szokásos módon alkilezőszerrel, például metil- vagy alkiljodiddal olyan II általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyek képletében X kevés szénatomos alkiltiocsoportot jelent. A IX és X általános képletű vegyületeket a 2 107 356 és a 2 144 105 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratokban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő úgy, hogy egy XI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, és Rj hidrogén- vagy brómatomot jelent - intramolekuláris kondenzációnak vetünk alá. Nagyon előnyös kiviteli módja a reakciónak, ha a ciklizálást toluolban vízleválasztó feltét alkalmazásával, forralással végezzük, és dehidratálószerként kovasavgélt használunk. Ebben az esetben a kitermelés jelentősen nagyobb, és a termék tisztább. Az olyan II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X kevés szénatomos alkoxicsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy ismert XII általános képletű aminoketont - ebben a képletben R, és R2 a fenti jelentésüek - egy XHI általános képletű halogénecetsav-ortoészterrel- ebben a képletben R' a fenti jelentésű, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent - egy XIV általános képletű vegyületté alakítunk — ebben a képletben R’ Rí, R2 és Hal a fenti jelentésüek -. Ha Hal klóratomot jelent, akkor célszerűen először Finkelstein-féle reakcióval, azaz acetonban nátriumjodiddal reagáltatva, az alifásán kapcsolódó klóratomot a XIV általános képletű vegyületben jódatomra cseréljük ki. Ezután a kapott halogénvegyületet ammóniával reagáltatjuk, dioxánban vagy tetrahidrofuránban. Közbülső termékként egy XV általános képletű aminovegyület keletkezik — ebben a képletben R’, R! és R2 a fenti jelentésűek —, amely közvetlenül átalakul egy IIc általános képletű vegyületté - ebben a képletben R’ ,Ri és R2 a fenti jelentésüek -. ‘Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X aminocsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a IX általános képletű vegyület halogénezésével kapott X általános képletű terméket ammóniával reagáltatjuk. A reakciót célszerűen oldószerben, például tetrahidrofuránban Lewis-sav, például titánklorid jelenlétében végezzük. A Ild és He általános képletű vegyületek tautomer egyensúlyban vannak — ebben a két képletben R! és R2 a fenti jelentésüek -. Az I általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak értékes gyógyászati tulajdonságaik vannak. Különböző farmakológiái vizsgálatokban anxiolitikus, feszültségoldó és izomelernyesztő hatást, továbbá intenzív görcsoldó hatást mutattak. Emlősöknél a táplálékfelvételt is jelentősen fokozzák. Említésreméltó kis toxicitásuk. A 2 155 403 és 2 221 623 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásokból ismert triazolgyűrűt nem tartalmazó tieno[l,4]diazepinek hatását elsősorban nagyon erőteljesen kifejezett, az úgynevezett pentetrazol-vizsgálatban kimutatható görcsoldó hatásukban múlják felül, és a 2 229 845 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratban ismertetett 2-alkil-4-aril-6H-tieno[3,2-f][4,3-a][l,4] diazepinekhez hatásmódjukban hasonlók, de hatáserősségüket tízszeresen felülmúlják. Különösen értékesek azok a vegyületek és savaddíciós sóik, amelyek képletében Rí brómatomot, R2 klór- -vagy brómatomot és R3 cikloalkil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil- vagy adott esetben szubsztituált piperidin-csoportot vagy brómatomot jelent, elsősorban a 2-bróm-4-(o-klór-fenil)-9-cikIohexil-6H-tieno-[3,2-f]-sz-triazolo[4,3-a][1.4] diazepin (Rí =Br, R2 =C1,R3 =C6Hn), 2-bróm-4-(o-bróm-fenil)-9-ciklohexil-6H-tieno[3,2-f]-sz-triazolo, [4,3-a][l ,4]diazepin (Rí — Br, R2= Br, R3 =C6Hu), 2-bróm-4-(o-klór-fenil)-9-cildobutil-6H-tieno[ 3,2-f]-sz-triazolo-[4,3-a][1.4] diazepin (Ri= Br, R2 =C1, R3 = —C4H7), 2-bróm-4-(o-klór-fenil)-9-ciklopentil-6H-tieno[ 3,2-fJ-sz-triazolo[4,3-a][1.4] diazepin (Rí = Br, R2*C1, R3:-CsH9), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 3
