172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
17 172729 18 A kapott keveréket csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot először cinkkloriddal és acetilkloriddal kezeljük, majd a 19. példában leírt módszerrel feldolgozzuk/ 33 mg 3-(5-acetilamino-1,3,4-tiadiazol-2-ü)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Ez a termék teljesen azonos a 10. példa szerint előállított mintával. 21. példa 5 g 3-formil-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 10 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,5 g 4,4-dimetilditioszemikarbazidot. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, hideg vízbe öntjük és etilacetáttal kirázzuk. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatograf áljuk (eluálószer: 2:1 benzol-etilacetát) és így 4,15 g megfelelő 4,4-dimetiltioszemikarbazont kapunk halványsárga tűk alakjában. Op.: 175-176 C°. IR: hullámszám^®, cm-1: 1782 (béta-laktám), 1720 (észter), 1672 (amid). UV: hullámhosszba®11 nm (epszilopn). 343 (23700). NMR (DMSO—d6, ppm): 3,21 (6H, s), 3,65, 4,17 (2H, dd, J = 18 Hz), 3,76 (2H, s), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,70 (1H, q, J=5, 9 Hz), 6,8-6,9 (3H, m), 7,2-7,6 (11H, m), 8,40 (1H, s), 9,17 (ÎH, d, J = 9 Hz), 11,22 (1H, széles váll). 22. példa 0,9 g, a 21. példa szerint előállított 3-(4,4-dim e t i 1 -1 i o s z e m ikarbazo nőmet il)- 7-tienilacetamido- 3- -cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 10 ml ecetsavanhidridben és 3 ml ecetsavban oldunk és az oldatot 10 percen át 50C°-on kevertetjük. Az ecetsavanhidrid és az ecetsav feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 0,95 g monoacetil-tioszemikarbazont kapunk. IR: hullámszánibax cm-1: 1782 (béta-laktám), 1715 (észter), 1690 (acetil), 1650 (amid). UV: hullámhosszba®11 nm (epszilon): 265 (17400). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,06 (3H, s), 2,85 (6H, s), 3,44 (2H, széles váll), 3,73 (2H, s,), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz), 5,80 (1H, q, J = 5, 9 Hz), 6,81 (1H, s), 6,85-6,90 (3H, m), 7,2-7,5 (11H, m), 9,12 (1H, d, J = 9 Hz). 23. példa 4g, a 22. példa szerint előállított monoacetiltioszemikarbazont 30 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,56 g 2,3-diklór-5,6-dicianobenzokinont (DDQ), majd 3 órán át 50 C°-on kevertetjük. A reakció elegyet lehűlés után szűrjük és a szűrőlepényt kismennyiségű dioxánnal mossuk. Az egyesített szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (eluálószer: 5 : 1 etilacetát-n-hexán elegy). 2,8 g 3-(5-dimetilamino-1,3,4- -tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-3-eefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk halványsárga lemezek alakjában. Op.: 190—191 C°. IR: hullámszánibax cm“1: 1785 (béta-laktám), 1727 (észter), 1663 (amid). UV: hullámhosszba®11 nm (epszüon): 343 (13100). NMR (DMSO—dg", ppm): 2,89 (6H, s,), 3,78), 4,05 (2H, dd, J = 18 Hz), 3,75 (2H, s), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,81 (1H, q, J = 9, 5 Hz), 6,92 (1H, s), 6,8-6,9 (2H, m), 7,0-7,5 (UH, m), 9,21 (1H, d, J = 9 Hz). 24. példa 1. 6,8 g, a 21. példa szerint előállított 4,4-dimetiltioszemikarbazont 30 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,75 g DDQ-t, majd szobahőmérsékleten 10 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet lehűlés után szüljük és a szűrőlepényt kismennyiségű dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk (eluálószer 3 :1 benzol-etüacetát). 3,5 g 3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. 2. 1 g, a 21. példa szerint előállított 4,4-dimetiltioszemikarbazont 5 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1 g klóranilt, majd az elegyet éjjelen át állni hagyjuk. Az 1. pontban leírt eljárás szerint végezve a feldolgozást 0,73 g 3-(5-dimetilamino-l ,3,4-tiadiazol-2- -il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. 25. példa 150 mg, a 23. vagy 24. példa szerint előállított 3-tiadiazol-4-karbonsav-benzhidrilésztert 2 ml anizolban szuszpendálunk és kevertetés és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2 ml trifluorecetsavat. 20 perc múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk. A vizes oldatot Amberlite XAD-II. oszlopra visszük fel és vízzel, majd 10%-os etanol-oldattal fejlesztjük ki. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 107 mg 3-(5-dimetilamino-l,3,4-tiadiazol-2- -il)-7-tienila cetami do-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. IR: hullámszámbfx cm'1: 1770 (béta-laktám), 1660 (amid), 1603 (karboxilát). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
