172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
19 172729 20 UV: hullámhosszba? nm (epszilon): 335 (15300). NMR (DMSO-d6) ppm): 3,17 (6H, s), 3,75, 4,05 (2H, dd, J = 18 Hz), 3,95 (2H, s), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,76 (1H, d, J = 5 Hz), 7,05-7,10 (2H, m), 7,45 (1H, m). 26. példa 4,16 g P205-t 20 ml diklórmetánban szuszpendálunk és kevertetés közben -15C°-on hozzáadunk 3,16 g piridint. A kapott elegyhez kevertetés mellett, 0-5 C°-on hozzáadjuk 3-(5-dimetilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 50 ml diklórmetánban szuszpendálva és a kevertetést egy órán át 10 CT-on folytatjuk. Az elegyhez hozzáadunk 7,5 ml metanolt -20 C°-on és az elegyet 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet hideg vízbe töltjük. Nátriumhidrog énkarbonáttal való semlegesítés után az elegyet etilaeetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 5 :1 etilacetát-n-hexán eleggyel végezzük. 2,162 g 3-( 5-d imetilamino-1,3,4tiadiazol-2-il)-7-amino-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk, kitermelés 91%. IR: hullámszámmax cm'1: 3400 (amino), 1770 (béta-laktám), 1720 (észter), 1608 (kettőskötés). UV: hullámhosszba®11 nm (epszilon): 340 (9900). NMR (CDCI3, ppm): 2,23 (2H, széles váll), 2,90 (6H, s), 3,67, 4,15 (2H, dd, J = 18 Hz), 4,77 (1H, d, J = 5 Hz), 4,97 (1H, d, J = 5 Hz), 6,95 (1H, s, 7,1-7,4 (10H, m). 27. példa 1,04 g formil-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 4 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,354 g morfolintiokarbonilhidrazidot. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, hideg vízbe töltjük és 700 ml etilaeetáttal kirázzuk. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 5 :3 etilacetát-n-hexán eleggyel végezzük. 0,75 g 3-morfolinotiokarbonilhi d r a zo no metil-7 -tieniIacetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. ÍR: hullámszámblix cm-1: 1793 (béta-laktám), 1720 (észter), 1680 (amid). UV: hullámhosszba®11 nm (epszilon): 347 (25200). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,4-4,0 (10H, m), 3,80 (2H, s), 5,20 (1H, d, J » 5 Hz), 5,78 (1H, q, J = 5, 8 Hz), 6,92 (1H, s), 6,85 (2H, m), 7,2-7,6 (11H, m), 8,33 (1H, s), 9,19 (1H, d, J = 8Hz), 11,40 (1H, s). 430 g, a 27. példa szerint előállított hidrazont 5 ml vízmentes dioxánban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 162 mg DDQ-t és az elegyet 10 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt kismennyiségű dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 5:3 etilacetát-n-hexán eleggyel végezzük. 340 mg 3-(5-morfolino-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk színtelen tűk alakjában. Op.: 209—211 C°. IR: hullámszámbfx cm'1: 1778 (béta-laktám), 1720 (észter), 1641 (amid). UV: hullámhosszba*1 nm (epszilon): 338 (13700). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,2-3,9 (8H, m), 3,75 (2H, s), 3,79, 4,03 (2H, dd, J = 18 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, q, J = 5, 9Hz). Elemanalízis: a C32H29NsOsS3 képletre: 28. példa számított: C =58,25, H = 4,43, N =10,61, S =14,58, talált: C =58,05, H = 4,23, N = 10,39, S =14,56. 29. példa 11 g 3-formil-7-tienilacetamido-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 30 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 2,1 g tioacetohidrazidot. Az elegyet 3 órán át kevertetjük, hideg vízbe töltjük és etilaeetáttal kirázzuk. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 7,7 g megfelelő tioacetohidrazont kapunk halványsárga tűk alakjában. Op.: 199-201 C° (bomlik). ER: hullámszámbax cm'1: 1780 (béta-laktám), 1718 (észter), 1755 (amid), 1600 (kettőskötés). UV: hullámhosszba®11 nm (epszilon): 363 (32 800). NMR (DMSO—d6, ppm) 2,54 (3H, s) 3,75 (2H, s) 3,60, 4,15 (2H, dd, J = 18Hz), 5,22 (1H, d, J = 5 Hz), 5,82 (1H, q, J = 5, 9 Hz), 6,92 (1H, s), 6,9 (2H, m), 7,0-7,6 (11H, m), 8,40 (1H, s), 9,2 (1H, d, J = 9 Hz). A tioacetohidrazidot a következőképpen állítjuk elő. 2,5 g 100%os hidrazinhidrátot 45 ml 99%-os etanolban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 5,3 g metil-ditioacetátot [R Mayer, S. Scheithauer: Ber. 99, 1393, (1966) módszerével előállítva] 45 perc alatt, kevertetés közben, -70C°-on. Az elegyet 30 percen át kevertetjük, 200 ml vízmentes éterbe öntjük, és -70C°-ra hűtjük le. A képződött kristályokat szűrjük, kismennyiségű vízmentes éterrel mossuk és szárítjuk. 2,1 g tioacetohidrazidot kapunk színtelen tűk alakjában. Op.: 73-75 C° (bomlik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
