172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
15 172729 16 desztilláljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük — etilacetát hozzáadása mellett — és így 81 mg 3-formil-7-tienilacetamido-2-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk, színtelen tűk alakjában. Op.: 144-145 0°. 16. példa 1,5 g, a 15. példa szerint előállított 3-formil-7- -tienilacetamido-2-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 6 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,33 g tioszemikarbazidot, majd az elegyet 5 órán át 45 C°-on kevertetjük. A reakcióelegyet hideg vízbe öntjük és a vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. 1,82 g tioszemikarbazont kapunk. IR: hullámszám ^ax cm"1: 1775 (béta-laktám), 1740, 1265, 700 (COOCH-(C6HS)2), 1670 (CONH). UV: hullámhossZma^n nm (epszilon): 323 (39700). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,77 (2H, s, e-csoport), 5,10 (1H, d, J =4 Hz, C6-H), 5,42 (1H, q, J=9, 4Hz, C7-H), 6,11 (1H, s, C4-H), 6,75 (1H, s, COOCH-), 7,09 (1H, s, C3-vinil-H), 6,9-7,4 (3H, m, tienil), 7,2-7,4 (10H, m, COOCH(C6Hs)2), 7,71 (1H, s, C2-H), 7,85 8,11 (mindkettő széles, s, NH2), 9,20 (1H, d, J = 9 Hz, CONH), 11,33 (széles, s, NH). 17. példa 1 g, a 16. példa szerint előállított 3-tioszemikarb a zo n-2 - ce fe m-4-karbo nsav-benzhidrilésztert, 10 ml ecetsavanhidridet és 3 ml ecetsavat egy éjjelen át 50 C°-on kevertetünk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (kifejlesztőszer 1 :1 benzol-etilacetát). 1,1 g diacetátot kapunk. IR: hullámszámmfx cm“1: 1783 (béta-laktám), 1740, 1240, 700 (COOCH(C6Hs)2), 1660, 1610 (acetil, 1660 (CONH). UV: hullámhosszba®*1 nm (epszilon): 240 (20900). NMR (DMSO-d6, ppm): 2,01 (6H, s, acetil), 3,72 (2H, s, e-csoport), 4,94 (1H, d, J = 4Hz, C6~H), 5,32 (1H, d, J = 2 Hz, C4-H), 5,43 (1H, q, J = 9, 4 Hz, C7-H), 6,33 (1H, s, C3-vinil-H), 6,71 (1H, d, J = 2 Hz, C2-H), 6,73 (1H, s, COOCH-), 7,2-7,5 (10H, m, COOCHÍCfiH^), 6,9-7,4 (3H, m, tienil), 9,25 (1H, d, J = 9 Hz, CONH). 18. példa lg, a 17. példa szerint előállított 3-diacetiltioszemikarbazon-4-benzhidrilésztert 30 ml vízmentes dioxánban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 1,1 g DDQ-t és 45—48 C°-on kevertetjük. 10 óra után a kivált kristályokat szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografájuk (kifejlesztőszer 1 :1 benzol-etilacetát-elegy) és így 0,7 g 3-(5-acetilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-2-cefem-4- -karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. IR: hullámszám^ax cm-1: 1780 (béta-laktám), 1740, 1700 (C02CH-)C6H5)2), 1690 (NHCOCH,), 1670 (CONH). UV: hullámhossz!^*1 nm (epszilon): 315 (17100). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,19 (3H, s, NHCOCH3), 3,75 (2H, s, e-csoport), 5,10 (1H, d, J=4Hz, C6-H), 5,48 (1H, q, J = 8Hz, 4Hz, C7-H), 5,78 (1H, J = 2Hz, C4-H), 6,74 (1H, s, C02CH-), 7,1-7,4 (10H, m, CO^H^Hj),), 6,8-7,4 (3H, m, tienil—H), 7,60 (1H, d, J = 2Hz, C2-H), 9,23 (1H, d, J= 8 Hz, -CONH). 19. példa 0,12 g, a 18. példa szerint előállított 3-acetilaminotiadiazol-4-benzhidrilészter, 0,5 ml anizol és 2 ml trifluorecetsav keverékét 20 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etilacetáttal mossuk. 0,08 g 3-(5-acetila mi no-1,3,4-tiadiazol-2-il)-7-tienilacetamido-2-cefem-4-karbonsavat kapunk színtelen kristályok alakjában. IR: hullámszámi; ax cm"1: 2200-3000 (COjH), 1770 (béta-laktám), 1682 (NHCOCHj), 1645 (CONH). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,18 (3H, s, NHCOCH2), 3,77 (2H, s, e-csoport), 5,23 (1H, d, J=4Hz, C6-H), 5,51 (1H, d, J = 2 Hz, C4-H), 5,50 (1H, q, J = 8 Hz, 4 Hz, C7-H), 6,9-7,3 (3H, m, tienil-H), 7,50 (1H, d, J = 2 Hz, C2-H), 9,21 (1H, d, J »8 Hz, CONH), 12,5 (1H, széles s, NHCOCH3). A Na-só fizikai állandói: IR: hullámszámmfí cm-1: 3400, 1610 (-COO"), 1760 (béta-laktám), 1680 (NHCOCH3), 1660 (CONH). UV: hullámhossz^!® nm (epszilon):1 235 (11500), 315 (16700). 20. példa 63,2 mg, a 18. példa szerint előállított cefem-2- -3-N-acetiltiadiazolil-4-benzhidrilészter 3 ml diklórmetánnal előállított oldatához szobahőmérsékleten való kevertetés mellett hozzáadunk 21 mg m-klór-perbenzoesavat. 2 óra alatt a kiindulási anyag teljesen eltűnik, amint ez vékonyrétegkromatográfíával kimutatható. A kiindulási anyag, ill. a termék Rf értéke 0,84, ül. 0,23 (5 :1 etilacetát-metilénldorid eleggyel kifejlesztve szilikagél lemezen). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
