172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
43 172729 44 DDQ-t, majd szobahőmérsékleten 30 percig ke vertetjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt kismennyiségű dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. 0,6 g 7-tienílacetamido-3-(5 -fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3- cefem-4- -karbonsav-benzhidrilésztert kapunk halványsárga kristályok alakjában. Op.: 226—228 C°. IR: hullámszám^ax cm'1: 1790 (béta-laktám), 1730 (észter), 1670 (amid). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,81 (s, CH2), 3,97, 4,20 (ABq, J » 18 Hz, C2-H), 5,35 (d, J = 5 Hz, C6-H), 5,92 (q, J = 5 Hz, 9 Hz, C7-H), 6,93 (s, CH02), 6,96-7,0 (m, o-csoport), 7,0-7,45 (m, aromás, p-csoport), 7,5—7,66 (m, q-csoport), 7,7—7,85 (m, q-csoport), 9,28 (d, J = 9 Hz, NH). 87. példa 300 mg, a 86. példa szerint előállított 3-tiadiazol-benzhidrilésztert 1,5 ml anizolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 0 C°-on való kevertetés mellett hozzáadunk 3 ml trifluorecetsavat. 20 percen át szobahőmérsékleten való kevertetés után a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. A maradékot száraz éterből átkristályosítjuk. 213 mg 7-tienilacetamido-3-(5-fenil-l ,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk halványsárga tűk alakjában. Op.: 225-227 C°. IR: hullámszám^ax cm'1: 1785 (béta-laktám), 1660 (COOH). NMR (DMSO-d6, ppm): 3,95, 4,18 (ABq, J = 18 Hz, C2-H), 4,5-5,0 (széles váll, COOH), 5,32 (d, J = 5 Hz, C6-H), 5,86 (q, J = 5 Hz, 9 Hz, C7-H), 6,96-7,0 (m, o-csoport), 7,34-7,40 (m, p-csoport), 7,50-7,70 (m, fenil), 7,92—8,08 (m, fenil), 9,24 (d, J = 9 Hz, CONH). 88. példa 1,56 g PCl5-ot poritunk és 12 ml száraz diklórmetánban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 1,19 g piridin 12 ml diklórmetánnal elkészített oldatát —40 C°-on, kevertetés mellett. A reakcióelegyhez hozzáadjuk 1,67 g, a 86. példa szerint előállított 3-tiadiazol-benzhidrilészter 50 ml diklórmetánnal elkészített oldatát, ~40C°-on. 1,5 órán át 0 C°-on való kevertetés után a reakcióelegyhez hozzáadunk 5 ml n-butanolt, -40 C°-on való kevertetés közben. A kapott elegyet vízbe öntjük és az oldatot nátriumhidrogénkarbonáttal pH 5,5-re állítjuk be. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kifejlesztőszerként 1 :1 etilacetát-diklórmetán elegyet alkalmazva. 0,75 g 7-amino-3-(5-fenil-l,3,4- -1 i a d i a zol-2-il>3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. IR: hullámszám£fí cm'1: 1780 (béta-laktám), 1730 (észter). NMR (DMSO—d6, ppm): 3,27 (széles váll, NH2), 3,98, "4,13 (ABq, J = 18Hz, C2-H), 4,99 (d, J = 5 Hz, Cfi-H), 5,22 (d, J = 5 Hz, C7-H), 6,89 (s, CH02), 7-7,9 (m, aromás). 89. példa 0,263 g, a 88. példa szerint előállított 7-amino- 3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 5 ml vízmentes diklórmetánban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadunk 0,171 g omega-brómacetacetilbromidot és 0,0396 g piridint 30 percen át -40 C°-on való kevertetés közben. A reakcióelegyet vízbe öntjük. A diklórmetános réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml DMA-ban oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 0,038 g tiokarbamidot, majd az elegyet 40 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, etilacetáttal kirázzuk és a szerves réteget vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 1 :1 etilacetát-benzol eleggyel végezve. 0,158 g 7-[(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk halványsárga kristályok alakjában. Op.: 160-164 C°. IR: hullámszám^fx cm'1: 1785 (béta-laktám), 1725 (észter). MNR (DMSO—d6, ppm): 3,44 (s, CH2), 3,98, 4,21 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,34 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5>94 (q, C7-H, J = 5, 9 Hz, 6,30 (s, n-csoport), 6,93 (s, CH02), 7,0-7,9 (m, aromás H), 9,04 (d, NH, J * 9 Hz). 90. példa 0,12 g, a 98. példa szerint előállított 3-tiadiazol-benzhidrilészter, 1 ml anizol és 2 ml trifluorecetsav keverékét 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot abszolút éterrel eldörzsöljük. A csapadékot szüljük és éterrel mossuk. 0,09 g 7-[(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3- -(5 -fe nil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR: hullámszám£®£ cm'1: 1785 (béta-laktám), 1620 (karboxilát). NMR (DMSO-dí, ppm): 3,45, (s, CH2), 3,94, 4,18 (ABq, C2-H, J=18Hz), 5,30 (d, C«-H, J = 5 Hz), 5,86 (q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 6,33 (s, n-csoport), 7,4—8,1 (m, aromás H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
