172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
45 172729 46 6,5 g 7-tienilacetamido-3-formil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 20 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,4 g 4-metiltioszemikarbazidot. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, hideg vízbe öntjük és etilacetáttal kirázzuk. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáijuk, eluálószerként 3:1 benzol-etilacetát elegyet alkalmazva. 5,5 g megfelelő 4-metiltioszemikarbazont kapunk. IR: hullárnszámmfí cm-1: 1785 (béta-laktám), 1720 (észter), 1678 (amid). UV: hullámhossz^,^11 nm (epszilon): 350 (31100). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,98 (d, N-CH3, J = 5 Hz), 3,75 (s, CH2), 3,57, 4,53 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,21 (d, C6-H, J = 4 Hz), 5,79 (q, C7-H, J = 4, 8 Hz), 6,87 (s, CH02), 8,24 (s, CH=N), 8,45 (d, NH, J = 5Hz), 9,17 (d, NH, J = 8Hz), 7,1—7,7 (m, aromás H), 11,7 (s, NH). 91. példa 91. példa 1 g 7-tienilacetamido-3-formil-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert 5 ml dimetilszulfoxidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,362 g 4-benziltioszemikarbazidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át reagáltatjuk. A 90. példában leírt módon való feldolgozás után a kapott nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáijuk, eluálószerként 7 :1 benzol-etilacetát elegyet alkalmazva. 0,6 g megfelelő 4-benziltioszemikarbazont kapunk. IR: hullámszám^ax cm'1: 1792 (béta-laktám), 1723 (észter), 1680 (amid). NMR (CDC1 j, ppm): 3,33, 3,84 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 3,79 (s, CH2), 4,88 (d, CÄ-H, J = 5 Hz), 4,96 (d, CH20, J=4Hz), 5,86 (q, C7-H, J = 5, 9 Hz), 6,53 (d, NH, J = 9Hz), 6,95 (s, CH02), 7,3—7,5 (m, aromás), 7,89 (s, CH=N), 9,12 (széles váll, NH). 92. példa 4,5 g, a 90. példa szerint előállított 4-metiltioszemikarbazont 30 ml eoetsavanhidridben és 30 ml ecetsavban oldunk és az oldatot 3 órán át nitrogénáramban kevertetjük 80C°-on. Az ecetsavanhidrid és az ecetsav feleslegét csökkentett nyomáson iedesztilláljuk, így a monoacetil- és a diacetil-származék keverékét kapjuk. A keveréket szilikagél oszlopon kromatografáijuk, eluálószerként 1:1 benzol-etilacetát elegyet alkalmazva. 2,0 g monoacetilszármazékot) ez két izomer 3 :1 keveréke) és 1,6 g diacetilszármazékot kapunk. Monoacetilszármazék (A): NMR (CDCI3, ppm): 2,20 (s, CH3), 2,84 (d, NCH3, J = 5 Hz), 3,81 (s, CH2), 4,89 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,85 (q, C7-H, J-5, 8 Hz), 6,64 (d, NH, J = 8 Hz), 8,26 (s, CN=N). Monoacetilszármazék (B): NMR (CDC13, ppm): 2,22 (s, CH3), 3,04 (d, NCH3, J = 5 Hz), 4.99 (d, C6-H, J = 5 Hz), 3,79 (s, CH2), 5,76 (q, C7-H, J = 5, 8 Hz). Diacetilszármazék: IR: hullámszámmaí cm'1: 1780 (béta-laktám), 1712 (észter). NMR (CDCls, ppm): 2,25 (s, CH3), 3,33 (C2-H, NCH3), 3,79 (s, CH2), 4,91 (d, C6-H, J = 5Hz), 5,81 (q, C7-H, J = 5, 8 Hz), 6,73 (d, NH, J = 8 Hz), 6,96 (s, CH02). 93. példa 1. A monoacetilszármazék gyűrűzárása 1 g, a 92. példa szerint előállított 3-monoacetiltioszemikarbazon-származékot (két izomer 3:1 keveréke) 10 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,53 g DDQ-t, majd 12 órán át 45 C°-on kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrőlepényt kismennyiségű dioxánnal mossuk. Az egyesített szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 1 :2 etilacetát-diklórmetán elegyet alkalmazva, 0,45 g 7-tienil-acetamido-3-(5-N-acetil-N-met ilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-3- -cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert (A vegyület) és 0,15 g 7-tienilacetamido-3-(5-metilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4 -karbonsav-benzhidrilésztert (B vegyület) kapunk. A vegyület (színtelen kockák): Op.: 130-133 C°. IR: hullámszámmax cm'1: 1783 (béta-laktám), 1725 (észter), 1663 (amid). NMR )DMSO-d6, ppm): 2,79 (s, CH3), 3,79 (s, CH2), 3,83, 4,03 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,26 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,84 (q, C7-H, J = 5, 8 Hz), 6,85 (s, CH02), 6,9-7,4 (m, aromás H), 9,20 (d, NH, J = 8 Hz). B vegyület (színtelen lapok): Op.: 205-208 C°. IR: huUámszám^aí cm'1: 1782 (béta-laktám),. 1738 (észter). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,39 (s, COCH3), 3,54 (s, CH3), 3,79 (s, CH2), 3,86, 4,08 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,28 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,88 (q, C7-H, J = 5, 8 Hz), 6,80 (s, CH02), 6,9-7,4 (aromás H), 9,23 (d, NH, J = 8 Hz). 2. A diacetilszármazék gyűrűzárása. 0,8 g, a 92. példa szerint előállított 3-diacetiltioszemikarbazon-származék és 0,4 g DDQ keverékét 10 ml dioxánban 1 órán át 80 C°-on kevertetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
